Trends in der GMP-/FDA-gerechten Pharma-Fertigung (Teil II)

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Im ersten Teil des Beitrags in der Ausgabe 48 des GMP Journals ging es um die Anforderungen in der EU GMP Annex 1 Revision - u.a. in Bezug auf Barriere-Systeme, um Continuous Manufacturing sowie um Track & Trace. Folgend erfahren Sie, welche Trends bzgl. Pharmawasser und Medien beim vergangenen Pharma-Kongress Ende April diskutiert wurden.

Wasser für Injektionszwecke (WFI)

Zentrales Thema des Vortrags von Herrn Feuerhelm waren die Inhalte des EU-GMP Annex 1 Entwurfs zum Thema Wasser für Injektionszwecke (WFI). Des Weiteren bezog sich Herr Feuerhelm auf das Q&A Dokument der EMA zur Kalterzeugung von WFI und Neues aus den Pharmakopöen.

Das Thema WFI wird im EU-GMP Annex 1 Abschnitt 7 "Utilities Guidance with regards to the special requirements of utilities such as water, air and vacuum" angesprochen. Im Wesentlichen sind es die Punkte 7.7 bis 7.16, die sich mit WFI befassen.

Der erste kritische Hinweis, der zu diskutieren wäre, so Klaus Feuerhelm, ist der Punkt 7.8.:
"Water for injections (WFI) should be produced from purified water, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C."

Die ausschließliche Herstellung aus Purified Water (PW) entspricht nicht den aktuellen Arzneibuchvorgaben. Gemäß dem Europäischen Arzneibuch kann WFI auch aus Trinkwasser hergestellt werden. Dies ist im Übrigen auch im Q&A-Dokument der EMA so beschrieben. Im Weiteren werden neue Begriff e und Forderungen eingeführt, die so bis jetzt noch nicht im Annex 1 beschrieben waren:

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1. Die Validierung des Wassersystems unter Berücksichtigung der jahreszeitlichen Eigenheiten.
2. Die Forderung nach einer turbulenten Strömung im Verteilsystem, allerdings ohne Begründung. Auf die Notwendigkeit einer turbulenten Strömung wird jedoch in den bekannten Leitlinien und Qualitätsstandards verwiesen. Bereiche ohne turbulente Strömung gelten als anfällig gegenüber Biofilmbildung.
3. Ebenfalls bis jetzt nicht enthalten ist die Forderung, dass Rohrleitungen, mit Neigung bzw. Gefälle und ohne Dead Legs zu verlegen sind. Dies sind alles Punkte, die mehr oder weniger seit Jahrzenten praktiziert, aber bis jetzt noch nicht regulatorisch im EU-GMP- Leitfaden direkt gefordert werden.
4. Filter in der Anlage bzw. im Verteilsystem wurden von anderen Leitlinien bereits diskutiert, wurden aber bisher nicht im EU-GMP-Leitfaden berücksichtigt. Wo Filter im System enthalten sind, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Überwachung und Wartung dieser Filter genommen werden. Wo WFI-Lagertanks mit Filter ausgestattet sind, sollten die Filter sterilisiert und die Unversehrtheit des Filters vor und nach dem Gebrauch getestet werden.
5. Nach Herrn Feuerhelm ist eine der wichtigsten neuen Hinweise die Nennung des Biofilms bzw. der Biofilmbildung. Um die Bildung von Biofilmen zu verhindern, sollte die Sterilisation oder Desinfektion oder Regeneration von Wassersystemen nach einem vorgegebenen Zeitplan durchgeführt werden.
6. Erstmals wird im Entwurf den Annex 1 eine worst case Probenahmestelle genannt. Diese muss nicht unbedingt die letzte Probenahmestelle im Rücklauf des Verteilsystems sein. Auf jeden Fall ist die worst case Probenahmestelle bzw. deren Festlegung zu begründen.
7. Leitfähigkeit und TOC sollten online ermittelt werden. Das entspricht den Arzneibuchvorgaben für die Leitfähigkeit. TOC könnte nach Europäischem Arzneibuch weiter Off -Line ermittelt werden. Hier sollte die Vorgabe im Arzneibuch geändert werden, so Klaus Feuerhelm.

Das Q&A Dokument der EMA zur Kalterzeugung von WFI liegt jetzt in der finalen Version vor. Das Dokument ist seit 1. August 2017 in Kraft. Die Fragen sind zwar gleich geblieben, aber die Inhalte haben sich zum Teil geändert. Beispielsweise werden in der finalen Version jetzt unter "Material of construct" konkret Beispiele genannt:
Examples of suitable materials include 316L SS or thermoplastics such as Polyvinylidene Fluoride (PVDF) and Polypropylene (PP).

Im Weiteren ging Klaus Feuerhelm auch auf Änderungen in Arzneibüchern oder anderen Standards bzgl. Pharma-Wasser ein. So findet sich im Europäischen Arzneibuch Supplement 9.4 eine Änderung der Monographie Purified Water. Neu aufgenommen wurde der Abschnitt Elemental Impurities. Wenn gereinigtes Wasser nicht die Anforderung an die Leitfähigkeit erfüllt, die für WFI (0169) vorgeschrieben ist, wird eine Risikobewertung nach dem allgemeinen Kapitel 5.20 Elementar Verunreinigungen gefordert.

Weiter berichtete Herr Feuerhelm von einer Überarbeitung des EMA-Dokuments Guideline on the quality of water for pharmaceutical use. Die Änderungen betreffen im Wesentlichen die vorgesehene Entfernung der Monographie "Highly Purified Water" aus dem Europäischen Arzneibuch. Insgesamt verhält sich die Pharmazeutische Industrie aber eher abwartend, was Investitionen in die alternative Herstellung von WFI mittels Membranverfahren angeht, schloss Klaus Feuerhelm.

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Im letzten Teil seines Vortrags ging er noch auf den Abschnitt Steam used for sterilization im EU-GMP Annex 1 Draft ein. Interessant ist hier insbesondere die Forderung, dass Gereinigtes Wasser mit einem niedrigen Endotoxingehalt als minimale Qualität des Speisewassers für den Reinstdampferzeuger verwendet werden soll. Eine solche Qualität ist allerdings im Arzneibuch bis jetzt noch nicht spezifiziert. Eine weitere interessante Forderung ist:

"The quality of steam used for sterilization of porous loads and for Steam-In-Place (SIP) should be assessed periodically against validated parameters. These parameters should include consideration of the following examples: non-condensable gases, dryness value (dryness fraction), superheat and steam condensate quality."

Die Nennung der Qualitätsparameter nicht kondensierender Gase, Trockenheit, Überhitzung und Dampf Kondensat-Qualität ist neu. Falls sich diese Parameter auch in der endgültigen Fassung des Annex 1 finden würden, bedeutete das, dass diese auch spezifiziert werden müssten.

Pharma-Wasser war auch das zentrale Element im Vortrag von Dr. Hans-Joachim Anders, Teamleiter bei Novartis für Microbiological Analytical Science & Technology und Mitglied in der europäischen Expertenkommission für pharmazeutisches Wasser. Dr. Anders gab einen detaillierten Überblick über derzeit verfügbare Schnell- und Online-Methoden zur Keimzahlbestimmung in Pharma-Wasser. Diese Methoden sind im Q&A Papier der EMA zur Erzeugung von WFI mittels Membranverfahren erstmals behördlich genannt und werden in naher Zukunft sehr wahrscheinlich eine große Rolle spielen. Über die Schnellmethoden hinaus gab Dr. Anders den Tipp, die Rohwasserseite von Membranen nach jeder Aufbereitungsstufe ebenfalls zu beproben, da sich hier immer Biofilme bilden können, auch wenn regelmäßig sanitisiert wird. Werden diese Membranen sich selbst überlassen, wird die Biofilmfracht irgendwann so groß, dass die Membran durchwächst, sagte Dr. Anders. Und gerade das stellt eines der größten Risiken der alternativen Membranverfahren dar. Außerdem werde seiner Meinung nach die Problematik von Endotoxinen im WFI in den derzeitigen EMA-Papieren stark vernachlässigt.

Als eine der bekannteren Schnellmethoden nannte Dr. Anders Growth Direct, eine wachstumsbasierte Methode. In diesem automatisierten System ersetzt eine Kamera das Auge des Labormitarbeiters, welche beispielsweise alle vier Stunden selbstständig eine Messung durchführt und die Agarplatte anschließend wieder in den Brutschrank zurückführt. Gemessen wird die Autofluoreszenz der wachsenden Kolonien, die bereits ab 100 Zellen erkannt wird. Für die bislang genutzte Auszählmethode sind Kolonien der Große von 5x106 Zellen erforderlich, die wesentlich länger brauchen, um zu wachsen. Das Problem hier, so Dr. Anders, sind langsam wachsende Stämme, wie sie im Pharma-Wasser vorkommen. Um deren Autofluoreszenz messen zu können, sind Inkubationszeiten notwendig, wie sie auch fast in der bisherigen Auszählmethode gebraucht werden.

Eine direkte Detektionsmethode stellt das ScanRDIVerfahren dar. Bei dieser Methode, die ohne Nährmedien auskommt, wird eine Vitalitatsfärbung durch Fluoreszenzfarbstoff e auf einem Filter vorgenommen. Diese Methode benötigt ca. vier Stunden und ist damit schon nahe bei einer Echtzeitmessung. Allerdings ist die Unterscheidung von Mikroorganismus und Partikel immer noch ein Labormitarbeiter erforderlich, der jedes Signal bestätigen muss. Dies kostet viel Zeit und extrem gut geschulte Mitarbeiter, sagte Dr. Anders. Wenn es allerdings nur 4-5 Muster pro Tag sind, ergänzte er, wäre das schon eine Alternative.

Echte Online-Methoden, die ein kontinuierliches Monitoring ermöglichen, gibt es auch. Dr. Anders nannte hier das System der Firma Mettler-Toledo sowie das System von BioVigilant. Gemessen werden hier nicht colony forming units (cfu), sondern autofluoreszierende units (afu), eine Einheit, die Größe wie auch Fluoreszenz eines Partikel berücksichtigt. Ein Problem bei diesen Methoden sind die fehlenden Kalibrierstandards wie auch die Unterscheidung von Mikroorganismen und Partikeln wie Rouge-Partikeln. Durch eine konsequente Weiterentwicklung der Geräte, die beispielsweise die Betrachtung der zeitlichen Komponente der gemessenen Peaks ermöglicht, könnte das Unterscheidungsproblem gelöst werden, meinte Dr. Anders. Und die fehlenden Kalibrierstandards bei z.B. der Ozonmessung werden ja auch akzeptiert. Das Hauptproblem der Online-Methoden ist aber das der Kreuzvalidierung. Gemäß Arzneibuch ist diese erforderlich und soll die Güte bzw. Validität neuer, alternativen Methoden im Vergleich zur beschriebenen Arzneibuch-Methode gewährleisten. Dies ist zurzeit nicht möglich, sagte Dr. Anders, da cfu eben nicht gleich afu ist. Die Online-Methoden zeigen auch lebensfähige aber nicht kultivierbare Mikroorganismen an (welche auf den beschrieben Agar-Nährböden nicht wachsen würden). Also selbst wenn das Problem der falsch-positiven Signale, wie sie durch Partikel verursacht werden können, gelöst wäre, zeigten die Online-Methoden immer höhere Keimzahlen an, als die zur Zeit vorgeschriebenen Kultivier-Methoden. Damit ist eine Vergleichbarkeit nicht zu demonstrieren, schloss Dr. Anders.

 

Autoren:
Dr. Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.
Dr. Andreas Mangel
... kam 1995 als Fachbereichsleiter zu CONCEPT HEIDELBERG, wo er für die Themenbereiche (Steril)produktion und Computervalidierung verantwortlich ist.

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