Technische & Regulatorische Entwicklungen in der Pharma-Industrie

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Sterile Arzneiformen und deren GMP-gerechte Herstellung standen erneut im Mittelpunkt des 19. Pharma- Kongresses Ende März in Düsseldorf/Neuss. Vor dem Hintergrund der Revision des Annex 1 des EU GMP-Leitfadens, dessen erster offizieller Entwurf noch diesen Sommer erwartet wird, behandelten die Beiträge die aktuellen regulatorischen Entwicklungen und deren mögliche Konsequenzen auf die pharmazeutische Herstellung.

Schon in seinem Key-Note-Vortrag ging Jörg Zimmermann von Vetter Pharma-Fertigung auf aktuelle Trends bei sterilen Arzneiformen ein. Die weltweite demografische Entwicklung, die zunehmende Individualisierung von Behandlungen, aber auch Änderungen (Einsparungen) in den nationalen Gesundheitssystemen haben letztlich erheblichen Einfluss auf die Behandlung von Patienten mit Arzneimitteln. Er verdeutlichte die daraus resultierenden Anforderungen an parenterale Arzneimittel. Aktuelle Schlagworte wie genauere Dosierung, Patientensicherheit oder Patienten-Compliance unterlegte er mit aktuellen technologischen Entwicklungen bei Applikationssystemen.

Dem Motto "Betreiber berichten für Betreiber" treu bleibend wurden in den Konferenzen des Pharma-Kongresses die aktuellen Trends wieder anhand vieler Fallbeispiele vermittelt - u.a. von Ferring, GSK Vaccines, MSD, Octapharma, Vetter Pharma-Fertigung, Pfizer, Roche und Janssen.

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Stand der Annex 1 Revision

Der aktuelle Stand der EU GMP Annex 1-Entwicklung stand im Mittelpunkt der Konferenz "Regulatory Trends - Revision of EU GMP Annex 1". Inspektoren stellten erste Informationen zu den bevorstehenden Änderungen zur Diskussion. Dem gegenüber formulierten Industrievertreter Ihre Erwartungen, auch vor dem Hintergrund der Schwachstellen im bisherigen EU GMP Annex 1.

Für die Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society (PHSS) geht es in erster Linie darum, neue Technologien zu berücksichtigen und Mehrdeutigkeiten und Unklarheiten zu beseitigen. PHSS-Chairman James Drinkwater erinnerte daran, dass es seit der ersten Publikation 1972 zwar mehrere kleinere Revisionen des Dokuments gab, aber nie eine umfassende Neuformulierung. Seine Gegenüberstellung des aktuellen EU GMP Annex 1 mit dem WHO Annex 6 (GMP for sterile pharmaceutical products) verdeutlichte, dass in dem deutlich jüngeren WHO Papier schon eine Vielzahl von Punkten adressiert sind, die im EU GMP Annex 1 fehlen. Besonders im Hinblick auf das Umgebungsmonitoring detaillierte er die Erwartungen der PHSS anhand von zwei Fallstudien.

Dr. Friedrich Haefele von Boehringer Ingelheim in Biberach betrachtete die aktuellen und zukünftigen Anforderungen an den Reinraum und an Barriere-Systeme. Im Kern sind es seiner Ansicht nach fünf Forderungen, die in die Annex 1 Revision übernommen werden sollten:

  • Die ISO 14644 als Basis für die internationale Angleichung der Vorgaben an die Reinraum-Qualifizierung
  • Die Streichung des 5μm Kriteriums für Partikel bei der Reinraumklassifizierung
  • Stärkere Betonung der Isolatortechnologie in der aseptischen Herstellung und kontinuierliche Verbesserungen bei Räumlichkeiten und Prozessen
  • Die internationale Harmonisierung und damit verbunden auch der Revisionsbedarf anderer wichtiger Guidelines
  • Intensivierung in Richtung MRAs (Mutual Recognition Agreement).

Arjan Langen von MSD formulierte aktuelle Schwachpunkte und damit verbunden seine Erwartungen an die bevorstehende Revision bzgl. Media Fills:

  • "Die Prozesssimulation sollte das routinemäßig durchgeführte aseptische Herstellungsverfahren möglichst weitgehend simulieren und alle kritischen aufeinanderfolgenden Herstellungsstufen umfassen. Es sollte ebenfalls alle Eingriff e, die bekanntermaßen während der normalen Produktion auftreten, sowie worst-case-Situationen berücksichtigen". Hierzu sollten detaillierte Informationen zu den worst-case-Situationen in Bezug auf den Prozess, das Personal, Interventionen, Standzeiten und mehrtägigen Prozesssimulationen vorgegeben werden
  • Bislang fokussierten die Anforderungen insbesondere auf das aseptische Abfüllen; es fehlen aber Hinweise auf Prozesssimulationen in früheren Prozessstufen
  • Es sollten Vorgaben in Hinblick auf ein 4-Augen-Prinzip, auf Videoaufnahmen und auf QA-Oversight Aspekte aufgenommen werden
  • Es sollten Regeln genannt werden, wann eine Prozesssimulation abgebrochen werden kann und
  • Es sollten Hinweise auf die Prozesssimulation bei geschlossenen Systemen aufgenommen werden.

Kontinuierliche Herstellung

Wendy Zwolenski Lambert von Novartis, die bei der Konferenz "Continuous Manufacturing" die efpia vertrat, stellte ihre Sicht zur Zukunft der "Kontinuierlichen Herstellung" dar. Die efpia, die als europäischer Dachverband der nationalen Verbände forschender Pharmaunternehmen Industrie und Behörden zusammenbringt, hat eine technische Expertenfachgruppe gebildet, um ein ICH-Dokument zu erarbeiten. Nach deren Auff assung wird das Thema in der gegenwärtigen Guideline- Landschaft nicht ausreichend thematisiert. "Konti" würde zwar durch z.B. die FDA gepuscht, und auch aus EU-Ländern gebe es positive Signale. Dennoch hat die Industrie die Befürchtung, dass es andere Länder geben wird, die bei dieser Entwicklung nicht mitziehen. Dies könnte z.B. zwei Zulassungen erforderlich machen (kontinuierlich und chargenweise), was äußert unpraktikabel und sehr teuer wäre. So wären auch zwei Produktentwicklungen notwendig, zwei verschiedene Equipmentparks und zwei verschiede Produkt-Life-Cycles. Die efpia hat daraufhin als ersten Schritt 26 ihrer Mitgliedsfirmen befragt, um die Themen mit größter Brisanz in Bezug auf Konti-Produktion festlegen zu können. Im Ergebnis standen ganz vorn: Allgemein Definitionen, Chargen-Definition, Prozess-Validierung und Zulassungs-(CTD)-Inhalt. Aber auch Data-Management schaffte es auf die Liste. Immerhin erzeugen kontinuierliche Prozesse, die in der Regel auch mittels PAT-Systemen kontinuierlich überwacht werden, eine riesige Menge an Daten. Gerade in Zeiten, in denen das Thema Daten-Integrität bei Behörde und Industrie im Fokus steht, gut nachvollziehbar.

Mit einem Frage&Antwort-Dokument will die Organisation gerade in der Anfangsphase, in der noch Erfahrungen gesammelt werden und sich Technologien schnell verändern, flexibel reagieren bzw. das Dokument einfacher erweitern können. Erst in einem späteren Schritt soll es dann möglicherweise in eine Guidance übertragen werden. Das Papier soll sowohl kontinuierliche Prozesse in der Wirkstoff - und Fertigarzneimittelherstellung als auch Zulassungs- und GMP-Aspekte behandeln. Diese Entwicklung zeigt in jedem Fall, dass das Thema continuous manufacturing in der (europäischen) Pharma-Industrie angekommen ist und dass das Interesse kontinuierlich wächst.

Auch Pfizer verfügt im Bereich "Konti" bereits über einige Erfahrung, wie Daniel O. Blackwood, Leiter des Pfizer PCM&M Programms in den USA, in seinem Vortrag berichtete. Er zeigte, wie ein risikobasierter Ansatz aussehen kann und verdeutlichte anhand konkreter Zahlenbeispiele, wie Pfizer solche Analysen durchgeführt hat. Dies beinhaltete auch die Ergebnisse aus 19 Läufen bei verschiedenen Prozessbedingungen, welche in einem DoE festgelegt worden waren. Besonders beeindruckend war hierbei, dass all diese Experimente dank kontinuierlicher Fahrweise in nur zwei Tagen durchgeführt werden konnten. "The bottleneck now is analytics" stellte Daniel Blackwood fest, eine Aussage, die auch von anderen Sprechern geteilt wurde.

Global Player Janssen Pharmaceutica verfügt über drei Plattformen zur kontinuierlichen Produktion an Standorten in Puerto Rico, Italien und Belgien. Auf der Anlage in Puerto Rico, so Lawrence de Belder, Senior Principal Engineer Continuous Manufacturing, in seiner Fallstudie, wird momentan schon ein HIV Medikament produziert, das zuvor chargenweise hergestellt wurde und auch so zugelassen war. Auf Nachfrage erläuterte er, dass für diese Umregistrierung keine Bioäquivalenzstudien notwendig waren, sich das aber sicher nicht auf alle Medikamente übertragen ließe, sondern für jeden Fall gesondert betrachtet werden müsse. Die Zulassung eines kontinuierlich hergestellten Produkts kann seiner Auffassung nach sogar schneller laufen als bei einer herkömmlichen Chargenfertigung.

Während Pfizer die Anlagen weltweit in Entwicklung und Produktion vereinheitlichen möchte, geht man bei Janssen einen anderen Weg und versucht, für die verschiedenen Anwendungsfälle die jeweils optimale Konfiguration zu entwickeln. Janssen hat auf höchster Ebene die Entscheidung getroffen, neue OSD-Produkte nur noch in kontinuierlicher Herstellungsweise zu entwickeln, so de Belder. Eine Aussage, die sich beim Publikum erst einmal setzen musste.

Neue Technologien & Trends

Den Fallstudien zu kontinuierlicher Produktion folgten am zweiten Konferenztag weitere technologische Neuerungen und Trends bei Arzneimitteln. Neben dem 3DDruck von Arzneimitteln, vorgestellt durch Prof. Stephen Hilton von der Universität London, berichtete Dr. Stefan Henke, Geschäftsführer von Lohmann Innovative Injektionssysteme (IIS) in seinem Vortrag über zwei neue Ansätze, um Arzneimittel ohne Nadel durch die menschliche Haut in den Körper zu transportieren.

Treiber hinter diesen Arbeiten ist zum einen die Tatsache, dass von den ca. 7.000 bekannten Arzneistoffen lediglich ca. 30 durch passiven Transport (wie in transdermalen Systemen verwendet) durch die Haut gebracht werden können. Andererseits hat ein signifikanter Anteil der Menschen explizit Angst vor Injektionsnadeln - in der Gruppe der Kinder liegt dieser Anteil bei schätzungsweise 50%. Ein weiterer Nachteil von Injektionsnadeln ist das Risiko von Stichverletzungen vor allem für medizinisches Fachpersonal.

Als erstes System wurde eine Spritze vorgestellt, die einen Flüssigkeitsstrahl mit hohem Druck durch die Haut injiziert. Hier tritt ein vermindertes Schmerzempfinden auf, da die Flüssigkeitsmengen gegenüber konventionellen Spritzen deutlich reduziert werden können. Aktuell stehen Systeme für 100 und 500 μl zur Verfügung. Durch Anpassung kann für jedes Medikament vorgewählt werden, wie tief dieses in die Haut injiziert werden soll. Dies kann an einem Simulator mit Hautmodell einfach simuliert werden. Es liegen inzwischen sowohl praktische Ergebnisse aus Tierversuchen als auch erste Ergebnisse aus Humanversuchen mit einem monoklonalen Antikörper vor.

Beim zweiten gezeigten System wurden Mikro-Nadeln verwendet, die sich in weniger als 10 Minuten in der Haut komplett auflösen. Diese Nadeln sind jeweils 600 μm lang und zu Feldern von 600 pro cm² auf flexible Träger aufgebracht. Die Applikation ist vollkommen schmerzfrei. Das System scheint ideal für die Applikation von Impfstoffen geeignet zu sein. Erstens werden hier nur kleine Wirkstoffmengen benötigt (was eine Limitation des Systems darstellt) und zweitens wird der Impfstoff hier in die äußersten Hautschichten eingebracht, wo die höchste Dichte an Immunzellen herrscht.

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Aktuelle Bau- und Umbauprojekte Um aktuelle Bau- und Umbau-, aber auch Technologie- Projekte, ging es bei der 19. Auflage der Pharmatechnik- Konferenz. Dr. Alexander Herrmann (Director USP Clinical Supply Center bei Roche Diagnostics in Penzberg) erläuterte den geglückten Umbau des Clinical Supply Centers, in dem biopharmazeutische Wirkstoffe für klinische Studien hergestellt werden, sowohl mit 1000L als auch 250L Fermentern, Ernte und Aufreinigung. Um dem aktuellen Stand der Technik zu entsprechen, wurden USP- und DSP-Bereich (Upstream und Downstream) getrennt. Daneben wurde auch die Kapazität der Fermentation von 1000 auf 2000L erhöht. Bei diesem klassischen Bauen-im-Bestand-Projekt in einem Gebäude aus dem Jahre 1986 mit vier Stockwerken plus Untergeschoss kam erschwerend hinzu, dass es sich um eine Multipurpose Plant handelt, in der sowohl eukaryotische Zellen wie auch Bakterien in der Fermentation gehandelt werden müssen. Und die Pläne waren natürlich nicht auf Stand, so Dr. Herrmann. Er erläutere die Projektphasen vom Anbau: um das neue USP-Equipment unterzubekommen, mussten z.B. die Fassaden geöffnet werden. Unvorhergesehen dagegen war die üble Überraschung beim FAT des Kessels - der äußere Doppelmantel entsprach nicht der Spezifikation. Und auch hinsichtlich der Statik hatte man etwas anderes erwartet. Hier mussten zusätzliche Stützen im Untergeschoss eingezogen werden. Gut funktioniert hingegen hat der Umschluss der Reinstmedien. Diese wurden während der beiden Wartungs-Shutdowns vorgenommen. Wichtig hierbei: neue Loops im Verteilsystem wurden erst nach erfolgreicher Qualifikation geschlossen, davor wurde in den Verwurf gefahren. Das Budget von 19,4 Millionen konnte knapp unterschritten werden. Insgesamt wurden 38.000 Stunden auf das Projekt verbucht, die Hälfte jeweils intern und extern. Als Planungsfirma unterstützte M&W. Dr. Hermann riet abschließend, das Projekt nie zu früh zu übernehmen, auch wenn die Projektleitung schon von "fast fertig" spricht. Auch die mehrfachen Wechsel der Leitung im Projekt waren nicht förderlich und sollten vermieden werden.

Herstellung von WFI Zum Thema Pharmawasser stellte Klaus Feuerhelm, GMP-Inspektor der Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden- Württemberg, die neuen Möglichkeiten der Herstellung von WFI durch andere Verfahren als durch die Destillation vor. Hinweise und Angaben im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) und im Q&A Dokument der EMA (Draft-Version) waren die zentralen Bestandteile seines Vortrags.

Die neue Monographie des Europäischen Arzneibuchs macht hinsichtlich des Anlagendesigns keine konkreten Angaben. GMP-Aspekte werden nicht angesprochen. Diese sollten deshalb seiner Meinung nach in anderen Dokumenten geregelt werden. In diesem Zusammenhang wird immer wieder auf die Revision des EU-GMP Annex 1 verwiesen. Der momentan noch nicht öffentliche Entwurf des neuen Annex 1 gibt hierzu allerdings wenig Hoffnung.

Der erste wichtige Hinweis bezog sich auf die in der Monographie noch vorgenommene Änderung im Vergleich zur Draft-Version. Hier heißt es in der Monographie zur Herstellungsmethode: "by a purification process that is equivalent to destillation." Damit wird die Herstellungsmethode nicht mehr auf die Umkehrosomose fixiert. Zwar wird die Umkehrosomose als mögliche Variante im Folgenden beschrieben. Aber letztendlich bleibt es dem Betreiber überlassen, hier auch andere Methoden einzuführen. Dadurch wird der Stand von Wissenschaft und Technik nicht behindert. Auf der anderen Seite birgt diese großzügigere Formulierung auch Risiken in sich, sagte der GMP Inspektor. Im Weiteren ging er auf das Q&A Dokument (Draft) der EMA ein, für das die Kommentierungsfrist seit November 2016 abgelaufen ist. Dieses Dokument, für das bisher noch keine finale Version vorliegt, gliedert sich in zwei Teile:

  • Part I Production of WFI by non-distillation methods - reverse osmosis
  • Part II Biofilms and control strategies

Das Dokument, so Feuerhelm in seiner Vorstellung einiger Fragen und deren Kommentierung, versucht GMPAspekte zu erläutern. An einigen Stellen fänden sich allerdings Hinweise, die nicht ohne weiteres nachvollzogen werden könnten - wie beispielsweise:
"Systems should be in place to test membranes routinely for any potential integrity breaches that could lead to a significant contamination event."

Ein Integritätstest bei RO-Membranen ist momentan nicht möglich. Insofern macht diese Forderung keinen Sinn. Herr Feuerhelm betonte immer wieder, dass sich der wesentliche Inhalt des Dokuments um Biofilmbildung und Biofilmentfernung dreht. Hinweise zum Biofilm ziehen sich wie ein roter Faden durch das gesamte Dokument der EMA. Die Sanitisierung der Anlage wird neben dem Monitoring eine zentrale Rolle bei Inspektionen spielen. Und das Frage- und Antwortpapier enthält etliche Hinweise und Vorgaben zur Sanitisierung. Ein nicht ausreichendes Sanitisierungskonzept hat Konsequenzen für den Betrieb der Anlage. Folgender Hinweis im Q&A-Dokument wurde hervorgehoben:

"The distribution and storage systems should be designed as to permit routine steam sanitisation along with routine chemical sanitization and in accordance with other good design practice to minimize areas of reduced flow."

Das Material des Lager- und Verteilsystems sollte demnach eine Dampfsanitisierung und eine chemische Sanitisierung ermöglichen. D.h. es wird für das Lager- und Verteilsystem in der Regel eine Sanitisierung mit Dampf erwartet werden. An anderer Stelle wird aber auch auf Ozon verwiesen. Offensichtlich soll wohl auch im Routinebetrieb Ozon verwendet werden. Was eigentlich nur bedeuten kann, dass man den Lagertank kontinuierlich mit Ozon betreibt. Als Kontrollstrategie für die Biofilmbildung wird an verschiedenen Stellen des Dokuments auf zusätzliche mikrobiologische Schnelltests hingewiesen. Was das detailliert für Schnelltests sein sollen und mit welchen Frequenzen an welchen Stellen diese Schnelltests durchgeführt werden sollen, wird jedoch nicht beschrieben. Für den GMP-Inspektor bleiben viele Fragen offen oder werden nicht ausreichend beantwortet. Hierzu gehören beispielsweise folgende Fragen:

  • Wie wird mit AP-Anlagen und HPW-Anlagen umgegangen, die zukünftig zur Erzeugung von WFI genutzt werden sollen?
  • Wie viele TOC-Messstellen und Messstellen für die Leitfähigkeit sind notwendig?
  • Es fehlen klare und detaillierte Vorgaben für das Routinemonitoring.
  • Ist mit einem einheitliches Vorgehen der GMP-Inspektionen innerhalb von Deutschland bzw. der EU zu rechnen?

Im letzten Teil seines Vortrags ging Herr Feuerhelm noch auf Schwerpunkte im Rahmen von Inspektionen im Zeitraum 2016/2017 ein. Dazu gehörten insbesondere Sanitisierungskonzepte, Biofilmprävention, Kalibrierung und Umgang mit Daten/Datenintegrität.

Insbesondere das Thema Datenintegrität dürfte bei zukünftigen GMP-Inspektionen bei Wassersystemen eine wichtige Rolle spielen. Herr Feuerhelm nannte hierzu folgende Beispiele:

  • Welche Daten bzw. Rohdaten mit GMP-Relevanz fallen an?
  • Wie werden Daten dokumentiert?
  • Hat man festgelegt, welche Meldungen dokumentiert werden müssen?
  • Ist das Quittieren einer Meldung eindeutig Personen bzw. Benutzergruppen zuzuordnen?
  • Wird die Meldehistorie gespeichert?
  • Welche Daten werden wie lange aufbewahrt bzw. archiviert?

Lesen Sie auch den Bericht über den Vortrag von Prof. Dr. Christa Schröder zu Industrie 4.0 in der Pharmaindustrie auf der Konferenz Technologien und Projekte. Diesen Bericht finden Sie in der letzten Ausgabe des GMP Journals.

 

Autoren:
Dr. Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.

Dr. Andreas Mangel
... kam 1995 als Fachbereichsleiter zu CONCEPT HEIDELBERG, wo er für die Themenbereiche (Steril)produktion und Computervalidierung verantwortlich ist.

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