Sterilfiltration und PUPSIT - Fragen und Antworten im Überblick
Sterilfiltration ist ein zentraler Schritt in der aseptischen Herstellung pharmazeutischer Produkte. Sie dient dazu, mikrobiologische Kontaminationen zu entfernen und die Sterilität des Endprodukts sicherzustellen. Ein damit eng verknüpftes Thema ist das sogenannte PUPSIT (Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing), das die Integrität des Filters nach der Sterilisation, aber vor der eigentlichen Filtration prüft. PUPSIT ist dabei kein einfach zu implementierendes System. Viele Unternehmen stehen vor technischen, räumlichen und organisatorischen Herausforderungen. Insbesondere bestehende Systeme lassen sich oft nicht ohne Weiteres für die PUPSIT-Implementierung anpassen. Während einige Hersteller PUPSIT bereits erfolgreich implementiert haben, haben andere noch Schwierigkeiten oder müssen eine fundierte Risikoanalyse erstellen, um einen alternativen Ansatz oder die vollständige Vermeidung von PUPSIT zu rechtfertigen.
Um die Relevanz und Komplexität dieses Themas zu verstehen, ist es unerlässlich, den regulatorischen Hintergrund zu betrachten. Der überarbeitete Annex 1, der 2023 in Kraft getreten ist, hat deutlich detailliertere und strengere Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel eingeführt.
Trotz seiner Bedeutung aus regulatorischer Sicht und im Hinblick auf die Patientensicherheit kann die Umsetzung von PUPSIT in der Praxis komplex sein. Viele Systeme in aseptischen Produktionsumgebungen wurden nicht nach den neuen Vorgaben des Annex 1 entwickelt. Oft sind erhebliche Umgestaltungen, Investitionen und betriebliche Anpassungen erforderlich, um diese Systeme so anzupassen, dass zuverlässige und validierte PUPSIT-Verfahren möglich sind. Darüber hinaus erhöhen Platzbeschränkungen in Reinräumen, der Bedarf an zusätzlicher Ausrüstung sowie Änderungen an SOP und Schulungsprogrammen die Belastung zusätzlich.
Daher haben wir Fragen von Seminar-Teilnehmenden rund um PUPSIT gesammelt, mit einem Experten diskutiert und im Folgenden zusammengetragen.
01. Was sind die Erwartungen hinsichtlich der Filtervalidierung für ein klinisches Arzneimittel?
Für klinische Arzneimittel müssen gemäß der FDA-Leitlinie „INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies” keine Validierungsdaten im Dossier eingereicht werden. Das bedeutet jedoch nicht, dass nichts unternommen werden muss, da andere Richtlinien für die Herstellung steriler Produkte (z. B. EU – Annex 1) nicht zwischen klinischer und kommerzieller Produktion unterscheiden. Wenn kein vollständiges Validierungspaket vorliegt, sollten andere Daten zur Hand sein, um zu belegen, dass der Sterilisationsprozess (sterile Filtration) die Qualitätsmerkmale des Arzneimittels nicht beeinträchtigt. Dazu gehören mindestens potenzielle Adsorptions- oder Kompatibilitätsprobleme, extrahierbare/lösliche Stoffe und eine erfolgreiche Sterilisation (Entfernung von Bakterien). Sobald also ein steriles Produkt auf der Produktionslinie hergestellt wird, dass für Patienten freigegeben werden soll, muss es auch eine Strategie zur Kontaminationskontrolle umfassen, die überzeugende Informationen über einen robusten Sterilfiltrationsprozess enthält ist bekannt, dass ein aseptischer Prozess als nicht standardisierter Prozess angesehen wird. Daher wurden Validierungsdaten gemäß der EMA-Sterilisationsrichtlinie (Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältern – Wissenschaftliche Leitlinie) angefordert, aber letztendlich wurde eine datenbasierte Risikobewertung akzeptiert.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Sterilfiltration validiert werden sollte. Es könnte jedoch akzeptabel sein, keine vollständige Validierung durchzuführen, sondern andere Daten (Chargenüberwachung, Labordaten, historische Daten usw.) zu verwenden, um die Qualitätsmerkmale und die Sterilität des Arzneimittels zu rechtfertigen.
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02. Wie wird das Risiko für PUPSIT bewertet, dass vier zusätzliche Filter erforderlich sind, um eine redundante Filterkonfiguration zu testen? Das Risiko, einen nicht integrierten Filter zu haben, ist dreifach.
Es stimmt, dass die Komplexität zunimmt, je mehr Filter für PUPSIT getestet werden müssen. Die Risikobewertung ist im Wesentlichen eine Konstruktionsspezifikation, die zusätzliche Gasfilter umfasst, um die Integrität zu gewährleisten, aber auch Schläuche und Anschlüsse stromabwärts des Sterilisationsfilters. Das Risiko einer erhöhten Anzahl von Integritätsfehlern aufgrund der Verwendung zusätzlicher Filter besteht. Die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, kann jedoch extrem minimiert werden, wenn bei der Konzeption der Anlage der Betrieb und die Freigabe berücksichtigt werden und technische Spezifikationen befolgt werden, die durch Robustheit nachgewiesen werden können. Sicherlich sollte das PUPSIT-Design das Kontaminationsrisiko nicht erhöhen. In diesem Fall ist das Design nicht richtig gewählt.
03. PUPSIT: „Sehr kleines Volumen“ – was bedeutet das, gibt es einen Schwellenwert? Zur Präzisierung: Ist 1 Liter ein sehr kleines Volumen?
Es gibt keinen festgelegten Schwellenwert. Dieser muss in der Hoffnung auf Akzeptanz definiert werden. 1 Liter könnte je nach Art des verwendeten Filters eine kleine Chargengröße sein. Um eine Zahl zu nennen: Wenn aufgrund von PUPSIT 20 % der gesamten Chargengröße verloren gehen, könnte dies ein Ausgangspunkt für eine Diskussion sein. Oder wenn aufgrund von PUPSIT-Verlusten nicht genügend klinisches Material zur Unterstützung des Projekts vorhanden ist, könnte dies ein Argument sein. In diesem Fall könnte jedoch die Frage aufgeworfen werden, warum nicht „Wasser” oder ein anderes Netzmittel für PUPSIT verwendet wird, wenn der Verdünnungseffekt zum Ausspülen des Netzmittels vor Beginn der Filtration aufgrund der Leitungsauslegung recht gering ist?
04. PUPSIT: Was ist der Mehrwert eines Filtertests vor der Verwendung, wenn die Filterintegrität nach der Filtration des Produkts geprüft wird?
Vor Beginn der Sterilfiltration kann der Filter durch Sterilisation vor Ort, Transport, Handhabung usw. beschädigt werden. Im theoretischen Fall einer Beschädigung könnte die Produktlösung während der Sterilfiltration die undichte Stelle blockieren. In diesem Fall könnte diese Blockade das Leck verdecken, was bei der Integritätsprüfung nach dem Gebrauch zu einem falschen positiven Ergebnis führen würde. Durch die Durchführung von PUPSIT werden solche Beschädigungen erkannt, bevor ein Maskierungseffekt auftritt.
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05. PUPSIT: Wie hoch ist das Risiko, dass der PUPSIT-Test den Filter beschädigt/negativ beeinflusst?
PUPSIT birgt kein Risiko, den Filter zu beschädigen, solange zerstörungsfreie Prüfverfahren wie der Bubble Point-Test, der Diffusion Flow-Test, der Wassereintrittstest oder Druckabfalltests angewendet werden. Eine nicht optimale Gestaltung von PUPSIT (viel manuelle Handhabung, mangelnde Automatisierung, Nichtbeachtung der technischen Spezifikationen) könnte jedoch zu zusätzlichen Schäden an den Anschlüssen und am Filter selbst führen.
06. Hängt die Akzeptanz einer RA für Filtertests letztendlich von der Stimmung des Inspektors/Auditors ab? Was ist zu tun, wenn die inspizierende HA die RA nicht akzeptiert?
Unter bestimmten Umständen akzeptiert Annex 1 auch die Nichtdurchführung von PUPSIT, wenn dies gemäß den in Annex 1 (Kapitel 8.87) aufgeführten Punkten gerechtfertigt ist. Die für die Nichtdurchführung von PUPSIT angegebenen Begründungen werden von der HA aufgrund fehlender Argumente möglicherweise nicht immer akzeptiert. Dies hängt sicherlich nicht von der „Stimmung”, sondern vielmehr von der Perspektive und der vorgebrachten Argumentation ab. In jedem Fall – nicht nur für PUPSIT – sind Risikobewertungen im Allgemeinen aufgrund unterschiedlicher Perspektiven und fehlender Argumente möglicherweise nicht für alle akzeptabel. Daher sollte das Ziel darin bestehen, die Einhaltung der Vorschriften anzustreben. Dann gibt es keinen Raum für Diskussionen/Meinungen.
07. Unter welchen besonderen Bedingungen kann ein Filter mehr als einmal oder länger als einen Arbeitstag verwendet werden?
Gemäß Annex 1, Kapitel 8.95 ist eine längere Verwendung des Filters zulässig, „wenn die Kampagnenfertigung eines Produkts im CCS angemessen begründet und validiert wurde, ...“. In diesem Kapitel sind klare Punkte aufgeführt, die erfüllt sein müssen. Die längere Verwendung des Filters muss für die sterile Filtration bewertet werden, was die Leistung der Filtration und die Qualität des Filtrats umfasst. Außerdem muss die validierte Dauer kontrolliert und darf nicht überschritten werden. Es müssen auch Kontrollen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass Filter bei Verunreinigungen oder Defekten aus dem Verkehr gezogen werden. Meiner Meinung nach sollte eine starke Argumentation für einen solchen Prozess vorliegen, da Kapitel 8.94 eindeutig empfiehlt, den Filter nach einer einzigen Charge zu entsorgen und denselben Filter nicht länger als einen Arbeitstag lang kontinuierlich zu verwenden. Es wird außerdem dringend empfohlen, sich mit dem Filterlieferanten über die Nutzungsdauer/den maximalen Durchsatz des Filters abzustimmen.
08. Annex 1, Kapitel 8.87: Welche anderen Fälle („Prozessbeschränkungen“) sind in der Branche bekannt und werden von der Behörde akzeptiert, in denen das PUPSIT „sehr kleine Lösungsmengen“ abgeben kann?
Andere Prozessbeschränkungen als „sehr geringe Lösungsmengen“ könnten meiner Meinung nach ein höheres Risiko einer potenziellen mikrobiologischen Kontamination aufgrund zusätzlicher Manipulationen mit sich bringen. Insbesondere in nicht geschlossenen Systemen, wie Reinräumen, in denen eine SIP des Filters nicht durchgeführt werden kann/wird, könnten zusätzliche Eingriffe in Klasse A aufgrund des PUPSIT-Prozesses das Kontaminationsrisiko erhöhen, was meiner Meinung nach Grund genug sein könnte, um eine Integritätsprüfung vor der Verwendung zu rechtfertigen.
09. Annex 1, Kap. 8.91 & 8.92: Welcher Ansatz – „redundant” (8.92) oder „Filtersystem” (8.91) – wird in der Branche bevorzugt? Fragen die Behörden bei der Überprüfung der Validierung ausdrücklich nach dem Validierungsansatz?
Aus meiner Sicht bin ich nach wie vor von einem Konzept mit einem „einzigen sterilen Filtersystem mit business redundancy” überzeugt. Da die Sterilität durch einen Bakterien-Challenge-Test mit einem extrem hohen Kontaminationsgrad unter Verwendung von 1 Filter in Reihe nachgewiesen wird, wird der redundante Filter als Minimierung des Geschäftsrisikos angesehen, falls einer der beiden Filter seine Integrität verliert. Da beide Filter vom gleichen Typ sind, gilt die Filtervalidierung (Bakterienrückhaltetest) auch für beide, da für jeden Filter in der Linie die gleichen Prozessbedingungen gelten (redundant (stromabwärts vom Primärfilter) sogar noch weniger Belastung). Natürlich müssen Adsorption und L&E kumulativ betrachtet werden. Wenn beschlossen wird, einen redundanten Filter im Prozess zu verwenden, ist dieser Filter ebenfalls Teil der Prozessvalidierung, sollte jedoch so validiert werden, dass bereits ein Filter für die Chargenfreigabe ausreicht.
10. Unterscheidung/Definition von Sterilfiltration, Vorfiltration, Partikelfiltration, Sterilisationsfiltration
Meiner Meinung nach sollte für jeden Prozess klar definiert werden, welche Funktion der jeweilige Filter hat. Beispielsweise könnte „sterile Filtration” als der Filter definiert werden, der die Sterilität der Lösung gewährleistet (Sterilisationsschritt des Produkts), Vorfiltration als Filtration mit geringer Keimbelastung (vor der sterilen Filtration oder sogar noch weiter oben im Prozess während der Herstellung) und Partikelfiltration als jeder Filter, dessen Hauptfunktion die Reduzierung von Partikeln ist, der jedoch keine „Verantwortung” für die mikrobiologische Reduktion trägt. „Sterilisationsfiltration“ oder „sterilisierende Filtration“ könnten auch als Synonyme für „sterile Filtration“ verwendet werden. Die EU-Leitlinien für die Herstellung steriler Produkte, Annex 1, enthalten ebenfalls einige Definitionen im Zusammenhang mit dem Annex-1-Dokument. Schließlich gibt es verschiedene mögliche Synonyme. Wichtig ist, dass im jeweiligen Prozess klar ist, welche Funktion der jeweilige Filter erfüllt, und dies sollte in den jeweiligen SOPs angegeben werden.
11. Wo muss der Sterilfilter angebracht werden?
• Im Bereich A der Abfüllanlage
• Unter einem LF im Bereich B oder einem LF im Bereich C
• Im Bereich B oder C
Aus meiner Sicht gibt es keine klare Regel, aber es muss auf der Grundlage anderer Leitlinien begründet werden. Die Kritikalität des Filters spielt dabei sicherlich eine Rolle. Wenn der Filter in einem geschlossenen System betrieben wird und in diesem geschlossenen System sterilisiert und steril gehalten wird (gewährleistet durch die Integrität der Rohrleitungen hinter dem Filter außerhalb der Klasse A), könnte der Filter sogar in Zone D (neu in Zone C mit Isolator-Hintergrund) platziert werden. Um eine geringe Keimbelastung vor der Sterilfiltration sicherzustellen (z. B. offene Ventile stromaufwärts zur Entgasung des Filters), kann es auch sinnvoll sein, den Filter in Zone C oder B zu platzieren. Handelt es sich um eine aseptische Baugruppe in einem offenen System, muss der Filter in Zone A platziert und montiert werden, validiert durch eine aseptische Prozesssimulation. Die Begründung für den Standort sollte in der Kontaminationskontrollstrategie bewertet werden.
12. Wie kann die Installation für die Filterintegritätsprüfung technisch umgesetzt werden?
- Feste Rohrleitungen vs. Schlauchanschlüsse
Feste Rohrleitungen haben den Vorteil, dass sie die Prüfung robuster und stabiler machen. Schlauchanschlüsse sind nicht so druckstabil und sehr oft liegt der Betrieb während der Filterintegritätsprüfung über 3500 mbar, was die Anschlüsse manchmal nicht aushalten können. - Wo befindet sich das Prüfgerät?
Die Außenflächen der meisten Geräte der neuesten Generation sind gegen eine Dekontamination mit H2O2 beständig. Theoretisch könnte es also in den Reinraum gebracht werden. Die Innenflächen sollten jedoch nicht dekontaminiert werden und bleiben daher eine „Black Box”. Aus meiner Sicht würde ich es daher vermeiden, sie in einen Reinraum zu bringen, in dem mit Gas gearbeitet wird, das mit Oberflächen in Berührung kommt, die nicht kontrolliert werden können. Andererseits sollten sie so nah wie möglich am Filter aufgestellt werden, da bei den meisten Geräten das vorgeschaltete Volumen eine Rolle für die Testgenauigkeit spielt. Wenn die Verbindung zwischen Gerät und Filter zu lang ist, kann es zu Schwankungen im Test oder zu instabilen Ergebnissen kommen. Am besten besprechen Sie die Details mit dem Gerätehersteller, um die bestmögliche Option für den jeweiligen Prozess zu finden. - Wo kann das PUPSIT-Rack aufgestellt werden?
- Im Bereich A der Abfüllanlage
Dies hängt vom jeweiligen Prozess ab. Wenn Einwegsysteme verwendet werden und die Aufrechterhaltung der Integrität des Systems hinter dem Sterilisationsfilter kein Thema ist, wäre es sinnvoll, die gesamte Baugruppe in Klasse A zu platzieren, mit dem Nachteil, dass eine dichte Verbindung mit dem Prüfgerät in Klasse A hergestellt werden muss und möglicherweise die aus dem Prüfgerät kommende Luft/der Stickstoff steril gefiltert werden muss. Dies ist also ebenfalls nicht optimal und erfordert viel Platz und aseptische Handhabungen in Klasse A.
- Im Bereich B oder C
Wenn der Filter sterilisiert ist und in einem geschlossenen System betrieben wird und die aus dem Prüfgerät kommende Luft/der Stickstoff während der Integritätsprüfung mit einem zusätzlichen Gasfilter ebenfalls steril gefiltert wird, um eine geringe Keimbelastung zu gewährleisten, könnte Zone C oder sogar Zone D ausreichend sein. Jegliches Kontaminationsrisiko durch Entlüftung sollte minimiert werden, und der nachgeschaltete Bereich des Filters sollte steril bleiben.
13. Was muss eine Risikobewertung enthalten, wenn kein PUPSIT durchgeführt wird?
Eine klare Beschreibung findet sich in Annex 1, Kapitel 8.87. Generell muss bewertet werden, dass ein Maskierungseffekt, der das Ergebnis der Integritätsprüfung nach Gebrauch verändern könnte, ausgeschlossen ist. Eine Möglichkeit besteht darin, nachzuweisen, dass keine Verschmutzung durch das für die Integritätsprüfung verwendete Benetzungsmittel (z. B. Arzneimittel) auftritt. Vor der Durchführung dieser Risikobewertung sollte gründlich geprüft werden, warum PUPSIT nicht durchgeführt werden kann.
14. Wie beurteilen Sie die Anforderung in Annex 1 bezüglich der Verwendung von zwei Sterilfiltern?
Die Verwendung eines redundanten Filters bietet eine zusätzliche Sicherheitsmarge, insbesondere aus geschäftlicher Sicht, um im Falle eines Versagens eines Filters bei der Integritätsprüfung die Charge zu sichern. Andererseits ist dies mit zusätzlichen Verlusten aufgrund von Adsorption usw. verbunden. Je nach Prozessrobustheit und Chargenkosten kann ein zusätzlicher Filter daher sinnvoll sein. Mit einem geeigneten Vorfilter und einem kontrollierten geschlossenen System mit reibungslosen Filtrationsbedingungen könnte meiner Meinung nach jedoch ein Filter ausreichend sein. Letztendlich hängt dies von der Strategie zur Kontaminationskontrolle ab.
15. Ist bei einer Sterilfiltration vor der Sterilisation im Endbehälter durch Autoklavieren auch eine erneute Filtration (nach 24 Stunden Lagerzeit) erforderlich? Oder kann hier auf eine erneute bakterienreduzierende Filtration verzichtet werden?
Da die Sterilisation im Endbehälter durch Hitze erfolgt, ist eine sterile Filtration oder Sterilisationsfiltration hier nicht anwendbar, sondern eine Filtration mit geringer Keimbelastung. Daher ist der Absatz 8.94 in Annex 1 theoretisch nicht anwendbar. Auch eine Validierung der Bakterienrückhaltefähigkeit wäre nicht erforderlich. Was sichergestellt werden muss, ist eine geringe Keimbelastung (10 KBE/100 ml) vor der endgültigen Sterilisation. Daher muss die Filtration dies gewährleisten. Bei Verwendung eines Filters über mehr als einen Arbeitstag müssen jedoch weitere Prozessbeschränkungen berücksichtigt werden, wie z. B. Endotoxine, die vom Filter zurückgehaltenen Bakterien stammen können, eine mögliche Verringerung der Filtrationsleistung, eine mögliche Zunahme von Partikeln (Kompatibilität) usw. Mit anderen Worten: Als Teil des Prozesses müssen diese Filtration und ihre Verwendungsdauer unter dem Gesichtspunkt der Qualitätsmerkmale validiert werden, zu denen auch eine geringe Keimbelastung gehört.
16. Welche Optionen sehen Sie für die Freigabe, wenn der Vorwärtsfluss-Test zu Beginn der Produktion bestanden wurde, aber nicht nach Ende der Produktion, die Sterilisation durch Autoklavieren jedoch im Endbehälter erfolgt? Partikel etc. sind unauffällig?
Da die Sterilisation im Autoklav erfolgt, sind die Keimbelastung vor der Sterilisation, der Erfolg der Autoklavierung und die Ergebnisse der Sterilitätstests aus mikrobiologischer Sicht wichtige Faktoren für die Freigabe der Charge. Der Filter vor der Autoklavierung ist aus meiner Sicht ein Vorfilter, der eine geringe Keimbelastung gewährleisten muss. Daher ist eine sterile Filtration nicht anwendbar, und per Definition besteht keine Verpflichtung, eine Integritätsprüfung an einem Vorfilter durchzuführen. Daher würde ein negatives Ergebnis nach dem Gebrauch eine genauere Untersuchung der Keimbelastung auslösen. Wenn der Filter auch Partikel reduzieren soll, müssen auch diese überprüft werden. Letztendlich hängt die Untersuchung von der Funktion des Filters ab. Darüber hinaus sollte eine gründliche Untersuchung der Ursachen durchgeführt werden, warum der Filter versagt hat, um zu verstehen, ob andere Aspekte des Prozesses, die zu dem Versagen geführt haben könnten, Auswirkungen auf die Charge haben.
17. Was halten Sie von der theoretischen Möglichkeit, dass beispielsweise ein proteinhaltiges, viskoses Produkt während der Rückfüllung ein anfängliches Leck im Filter verschließen könnte?
PDA hat eine Studie veröffentlicht, die den Maskierungseffekt bei Bubble Point Tests zeigt. Ich glaube, dass es zu einer erheblichen Verschmutzung kommen muss, die einen signifikanten Einfluss auf die Filtrationsleistung hat, bevor Maskierungseffekte zu beobachten sind. Weitere Details finden Sie in der PDA-Studie.
18. PUPSIT – so sinnvoll es auch sein mag – diese Anforderung kann eine sterile Filterkonfiguration sehr kompliziert machen, was wiederum Risiken mit sich bringt. z. B.: Gebrauchsfertiges, bereits montiertes, gamma-sterilisiertes doppeltes Sterilfiltersystem. Was halten Sie davon?
Für den Betrieb kann die Durchführung von PUPSIT sogar einfacher sein als die Durchführung einer Integritätsprüfung vor der Verwendung, die von der Einrichtung und Konstruktion abhängt (Einwegsysteme gegenüber festen Rohrleitungen).
Sicherlich gibt es Möglichkeiten, dies so zu konzipieren, dass es zwar komplex, aber automatisiert ist. Dies ist jedoch mit enormen Kosten verbunden und sollte für neue Anlagen entsprechend ausgelegt werden. Die Umgestaltung einer alten Anlage ist möglicherweise nicht so einfach.
19. Können Sie konkrete Empfehlungen für die Vorkonditionierung der Filter geben (z. B. Zeit, Temperatur)?
Dies hängt wirklich vom Filter und Produkt sowie davon ab, welche Druck-/Durchflussoptionen im Prozess verwendet werden. Der Filterlieferant kann hier weitere Hinweise geben. Er verfügt über umfangreiche Erfahrung mit seinen Filtern, da seine Kunden ein breites Portfolio nutzen.
20. Wie beurteilen Sie die Anforderung an die Filter-validierung mit „Worst-Case“-Filtern des Herstellers?
Empfehlung einer PDA TR Angenommen, es handelt sich um den „Filter mit Mindestanforderungen“, der während eines Bakterientests nahe an der Integritätsgrenze liegen soll. Die Definition dessen, was nahe an der Grenze liegt, sollte vom Filterhersteller kommen. Nach meiner Erfahrung kann dies von Lieferant zu Lieferant unterschiedlich sein.
21. Ist die PUPSIT-Konfiguration auch für viel kleinere Filter verfügbar?
Wenn eine Einwegkonfiguration verwendet wird, würde ich mich an den Filterlieferanten wenden. In der Regel können sie die Konfiguration an den benötigten Filter anpassen.
22. Befasst sich der Entwurf mit den Mindestumgebungsbedingungen (Reinraumklasse) für die Positionierung des Sterilfilters?
Ich kann keine Umgebungsbedingungen für die sterile Filtration finden. Die Position sollte jedoch begründet sein. Richtlinien zur Positionierung werden auf der Grundlage der Kritikalität und der Bedingungen des Filters gegeben. Wenn der Filter beispielsweise in einem geschlossenen System (z. B. SIP) sterilisiert wird, gelten die Regeln für geschlossene Systeme.
Daher muss die Integrität von der Sterilisation bis zum Ende der Charge gewährleistet sein, wenn sich der Filter außerhalb der Klasse A befindet. Dies gilt auch für Einwegsysteme.
23. Behandelt der Entwurf den erforderlichen Abstand/ die erforderliche Nähe des Sterilfilters zum Abfüllpunkt?
Nein. Es wird kein Abstand angegeben. Je nach Auslegung von Kapitel 8.80 sollte der zusätzliche Filter (je nach Sichtweise könnte dies als redundanter Filter angesehen werden?!) jedoch so nah wie möglich am Abfüllpunkt angebracht werden. Eine Möglichkeit, dies zu sehen, besteht darin, die Position des Filters zu begründen, was auch mit der Anzahl der aseptischen Anschlüsse statt mit dem Abstand zusammenhängen könnte. Im Kapitel „Qualifizierung von Reinräumen und Reinluftanlagen”, Kapitel 4.28, heißt es: „[…] Kritische Verarbeitungsorte sollten durch eine dokumentierte Risikobewertung und Kenntnisse über den Prozess und die in dem Bereich durchzuführenden Vorgänge bestimmt werden […]”.
24. Würde die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses, bei dem es zu einer Fehlermaskierung in Verbindung mit einer Beschädigung des Filters während der Sterilisation kommt, nicht sogar zu einer viel geringeren Dimension führen, als wenn man beide Prozesse getrennt betrachtet? Gibt es in der Industrie Daten darüber, wie realistisch/wahrscheinlich dieses Szenario ist?
Die PDA hat Studien zum Bubble Point Test durchgeführt, um festzustellen, ob aufgrund von Verschmutzungen ein Maskierungseffekt eines beschädigten Filters auftritt. Ich glaube, dass solche Maskierungseffekte nur in seltenen Fällen mit extremer Verschmutzung auftreten können. Details finden Sie in den Veröffentlichungen.
Zusammenfassend
Sterilfiltration und PUPSIT sind integrale Bestandteile einer robusten aseptischen Produktionsstrategie. Während der neue EU-GMP Annex 1 klare Anforderungen definiert, bleibt Raum für wissenschaftlich begründete, risikobasierte Entscheidungen – insbesondere bei klinischen Chargen oder kleinen Volumina. Wichtig ist, dass jede Entscheidung nachvollziehbar dokumentiert, prozessbezogen begründet und im Rahmen der Kontaminationskontrollstrategie (CCS) eingebettet ist. Nur so kann langfristig regulatorische Akzeptanz und Produktsicherheit gewährleistet werden.
Über den Autor:
Matthias Schaar
... arbeitet seit 2007 für Novartis in der Schweiz. Zurzeit ist er Technical Steward Microbiology und sein Hauptfokus ist die Unterstützung des Validierungs-Teams und der Routine-Herstellung im Rahmen der Sterilfiltervalidierung und deren Anwendung.
