Risk Management in ICH Q12 - Unterstützung von Qualität, Compliance & Quality Culture über den gesamten Lifecycle
Die ICH-Leitlinien, die Qualität als eine Art Herstellungswissenschaft adressieren (d.h. ab 2005 und ICH Q8 aufwärts), behandeln das Risiko- und Wissensmanagement in einer Weise, die erst jetzt voll anerkannt wird (Abb. 1). Die bevorstehende ICH Q12-Leitlinie wird aufzeigen, wie Risiko- und Wissensmanagement aus operativer Sicht über den Lebenszyklus eines Produktes hinweg Hand in Hand gehen, um auf Unternehmensebene Qualität, Betrieb und Kultur auf höchstem Niveau zu gewährleisten.
Dies wird aus risiko- und wissenschaftsbasierten Entscheidungen resultieren, die konsequent über
1. einzelne Produkte und Prozesse über den gesamten Lebenszyklus,
2. über Produktportfolios und
3. Technologieplattformen hinweg getroffen werden.
Die in ICH Q9 beschriebenen Elemente, die zur Umsetzung von Qualitätsrisikomanagement (QRM) erforderlich sind (Risikoidentifikation, -analyse, -beurteilung und -kontrolle), erfordern Instrumente und Methoden, die mit gutem Wissensmanagement in Zusammenhang stehen. Die anfänglichen Schritte, Risikoidentifikation und -analyse, sollten effektiv Wissen erfassen, Prozesse abbilden und die Definition von Objekt-Ontologien (Grundverfahren) mit spezifischen Attributen (Inputs und Outputs) ermöglichen. Davon ausgehend sollten Kausalitäten zwischen Prozessparametern und Qualitätsmerkmalen ermittelt werden, aus denen heraus sich wiederrum der gesamte Analyseprozess ableitet.
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Wenn FMEA nicht genug ist
Der oben beschriebene Ablauf liefert eine wissenschaftlich fundierte Grundlage für ein umfassendes Risikomanagement. Das Ziel, eine vollständige Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse (FMEA; "Failure Mode and Effects Analysis") zu erreichen, gestaltet sich in der Praxis oft schwierig und zeitaufwändig, wenn die anfänglichen "wissensbasierten" Schritte übersprungen werden. Viele Fragen müssen berücksichtigt werden:
- Wo liegt die Ursache einer Fehlermöglichkeit?
- Sollten Ursache und Wirkung überwacht werden?
- Gibt es alternative/konkurrierende Kontrollstrategien?
- Wie effektiv sind diese?
- Welche sind/werden bei der Zulassung eingereicht und wie wird sie den Behörden erläutert?
Die folgende Grafik fasst die unterschiedlichen Instrumente zusammen, die in der Praxis für die einzelnen Stufen verfügbar sind und zeigt, dass einige von ihnen für einzelne Stufen besser geeignet sind als andere. Unserer Erfahrung im Umgang mit Risikomanagement nach sind verschiedene Instrumente erforderlich, und der Einsatz von Mapping- und Brainstorming-Tools stellt die gemeinsame Marschrichtung des Teams, Verständnis für Multifunktionalitäten und einen effektiven Wissensaustausch und -ertrag von Anfang an sicher - alles Punkte, die für ein erfolgreiches QRM-Projekt von Bedeutung sind.
Lifecycle & Post-Approval Change Management
Nachdem eine ganzheitliche Risikobeurteilung abgeschlossen ist (will heißen, dass Risiken identifiziert, verstanden, quantifiziert, klassifiziert und eine entsprechende Kontrollstrategie erarbeitet wurde), sollte ein Lebenszyklus-Managementplan eingesetzt werden. Dieser dient dazu, nicht akzeptable Risiken zu bewältigen, die Wirksamkeit von Kontrollstrategien zu beurteilen, Verbesserungsmöglichkeiten zu ermitteln und hinzukommende Risiken durch neue Ereignisse (z.B. Änderungen nach der Zulassung) zu verwalten. Ein solcher Plan dient der Sammlung aller Maßnahmen, Erkenntnisse und Erfahrungen und damit der Verwaltung allen Produkt- und Prozesswissens über den gesamten Lebenszyklus hinweg. Auf dieser Grundlage können wissenschaftlich fundierte Begründungen und erforderliche risikobasierte Entscheidungen getroffen werden, wenn Abweichungen auftreten, CAPAs implementiert, Verbesserungsmöglichkeiten bewertet oder andere Change- Management-Aktivitäten in Betracht gezogen werden.
Die bevorstehende ICH Q12 Guideline führt eine Reihe von unterschiedlichen Konzepten ein, die ein hohes Niveau an Wissensmanagement erfordern, zu dem die meisten (wenn nicht alle) Unternehmen noch nicht bereit sind (Abb. 3). Deming zufolge hat "Wissen eine zeitliche Dimension", die sich auf die Erfahrung bezieht, die ein Unternehmen über den Lebenszyklus hinweg gewinnt und die darauf beruht, dass Handlungen (Gegenwart) und Entscheidungen (Zukunft) ihre Technologieplattformen und Portfolio-Produkte besser kontrollieren und verbessern. Allerdings hat sich schon oft gezeigt, dass Pharma das "Gedächtnis" zu fehlen scheint. Die Pharma-Industrie ist eine datengetriebene Industrie, die eher Experimente wiederholt als Informationen oder Wissen wieder zu verwenden - und die jahrzehntelang die Tatsache vernachlässigt hat, dass die Entwicklung ihrer Produkte eine Generation dauert und diese mindestens zwei Generationen lang vertrieben werden. Bei den derzeitigen personellen Fluktuationsraten in den meisten Unternehmen werden Produkteinführungen oder auch der Zeitraum der Vermarktung von wechselnden Teams durchgeführt, die nicht die vollständige Historie und das im Laufe der Zeit erworbene Wissen über ein bestimmtes Produkt besitzen.
ICH Q12 wird Unternehmen weitgehend die Mittel und Möglichkeiten zeigen, ihr Wissen zu formalisieren.
Zunächst in Bezug auf Qualitätsverpflichtungen (vgl. "Etablierungskonditionen"), die dann eine End-to-Endund Lebenszyklus übergreifende Betrachtung aller Operationen erfordern, Risiken identifizieren und Arten von Änderungen kategorisieren und die dann Managementprotokolle (PACMP) für jede Art vorschlagen und die schließlich zu gründlichen wissenschafts- und risikobasierte Entscheidungen ermutigen. Das Fazit von ICH Q12 - das wie bei QbD in ICH Q8 abzuwarten bleibt - ist, dass einem Unternehmen, das all dies in einem modernen und soliden pharmazeutischen Qualitätssystem (Pharmaceutical Quality System, PQS) durchführt, höhere regulatorische Flexibilität gewährt wird als anderen Unternehmen ohne eindeutige Belege für eine Qualitäts- und Exzellenzkultur.
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Eine moderne Vision von Risiko-Management ist dann die integrierte Verwendung verschiedener Risikomanagement- Tools in etwas, das als standardisierte Workflows oder Vorlagen bezeichnet werden könnte, und dann die Kausalität und Attribute von Objekten übernehmen, um den gesamten Prozess durchgängig und über den Lebenszyklus hinweg zu analysieren1.
Der Einsatz von QRM in einem LCM-Rahmen ist ein effektiver Weg, die Konsistenz auf allen Ebenen moderner Pharma-Unternehmen zu gewährleisten. Es ist der Weg zu Industrie 4.0, der in einer Kultur der Qualität und der Operational Excellence verwurzelt ist - letztendlich Merkmale erstklassiger "lernender Organisationen".
Autor:
Prof. Dr. José C. Menezes
... ist seit 2007 Direktor eines Programms in Pharmaceutical Engineering mit Schwerpunkt auf QbD und PAT an der Technischen Universität Lissabon.
Fußnoten:
1 US Pat. 2018 / 0075379 A1 , "Method for Risk-Management over Lifecycle of Complex Products and Processes" (published March 15th, 2018).
2 2nd QRM Summit (Lisbon, June 20-21) CONCEPT HEIDELBERG GmbH, ECA Foundation (www.gmp-compliance.org/training/gmp-course-conference/quality-risk-management-summit).
3 A Lifecycle Approach to Knowledge Excellence in the Biopharmaceutical Industry. Eds Calnan N, Lipa M, Kane P, Menezes JC, CRC Press (2017).
