Risk Assessment (RA) - vielfach ungenutzt zur Beurteilung von mikrobiologischen Befunden - Teil 2
Kritische Einführung
"Seltenes kommt selten vor", so lautet ein bekanntes ärztliches Bonmot oder noch schöner auf Englisch: "When you hear hoofbeats, think of horses, not zebras" ("Wenn du Hufgeklapper hörst, denk an Pferde, nicht an Zebras"). Es gemahnt den diagnostizierenden Therapeuten daran, zuerst die häufigen, naheliegenden Ursachen auszuschließen oder zu verifizieren.
Denn es lautet ein wichtiges, häufig wenig beachtetes statistisches Gesetz (Satz von BAYES, BAYES-Theorem): Die Vortest-Wahrscheinlichkeit ist entscheidend für die Richtigkeit einer Diagnose. Man muss also die Prävalenz einer Erkrankung kennen. Hat man eine (vermeintlich hohe) Sensitivität (=100 -minus Anzahl Falschnegativer), wenige tatsächliche Merkmalsträger und eine erkleckliche Quote von Falschpositiven, (z.B. 1%), leitet ein Test massiv fehl (s. auch GIGERENZER). Was bedeutet das für Risikomanagements/Risk Assessments in der pharmazeutischen Industrie?
Biostatistische Basics fehlen vielen Risikomodellen und - leider auch - Bewertern, auch wenn einige Autorengruppen sich daran wacker bemüht haben (s. z.B. GORDON et al. 2015). RA- oder HACCP-Teams neigen nach eigener Beobachtung meist dazu, teilweise unwahrscheinliche Fälle regelrecht zu konstruieren. Darüber kann auch nicht hinwegtäuschen, dass man z.B. bei der Ermittlung von Risikoprioritätsziffern (FMEA) eine Quantifizierung von Risiken versucht.
Die Kategorien "kommt häufig vor, schon mal davon gehört und noch nie davon gehört" muten angesichts der ausgefeilten Bewertung bioanalytischer Testverfahren wie grobschlächtige, erkenntnistheoretische Keulen an.
Auch die 5-teilige Klassifizierung in "unvorstellbar, unwahrscheinlich, vorstellbar, gelegentlich, häufig" kann keine befriedigende quantitative Antwort geben.
Daher muss nach Ansicht des Verfassers eine mikrobiologische Risikobewertung zwingend den "Blick über den eigenen Tellerrand" wagen und sich stets die Frage stellen, welche Erkenntnisse in anderen Produktionsbereichen, der technischen und klinischen sowie der Lebensmittelmikrobiologie - möglichst anhand von konkreten Havarien oder wenigstens in vitro-Experimenten - vorliegen.
Der Blick über den Tellerrand: Versuch einer Quantifizierung mikrobiologischer Risiken
Mit der Quantifizierung von explizit mikrobiologischen Risiken beschäftigen sich nur wenige Autoren. In ihrer Dissertation "Die Rolle von Dosis-Wirkungsmodellen im Rahmen von quantitativen mikrobiologischen Risikobewertungen am Beispiel des Erregers Campylobacter" wagt Elke Stellbrink (2009) an der Freien Universität Berlin den Versuch. Bereits in der Einleitung arbeitet sie die wesentliche Problematik heraus:
"In den zugrunde liegenden quantitativen Risikoanalysen - gemeint sind verschiedene FAO/WHO-Projekte in Canada, den Niederlanden und Deutschland bei der Belastung von Geflügelfleisch mit Campylobacter sp.; der Verf. - werden Zusammenhänge zwischen Produktionsbedingungen und Verzehrgewohnheiten und den damit verbundenen Expositionen sowie zwischen mikrobiologischen Lebensmittelqualitäten und Infektions- oder Erkrankungswahrscheinlichkeiten untersucht. Die für den betrachteten Krankheitserreger unterstellte Dosis- Wirkungsbeziehung stellt dabei einen kritischen Punkt dar, da sie spezifiziert, welche Erkrankungswahrscheinlichkeiten mit den möglichen Keimbelastungen im Lebensmittel zum Zeitpunkt des Verzehrs verbunden sind.
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Die Schätzung und Evaluierung von Dosis - Wirkungsbeziehungen wirft allerdings auch und gerade bei durch Lebensmittel bedingten Erkrankungen diverse Probleme auf, von denen viele auf die Schwierigkeiten zurückzuführen sind, verlässliche Daten zum tatsächlichen Vorkommen der Erkrankung in der Bevölkerung sowie zur Keimbelastung des Lebensmittels zum Zeitpunkt des Verzehrs zu bekommen."
Insbesondere den letzten Abschnitt des Zitates sollte man sich auf der Zunge zergehen lassen, handelt es sich doch bei dem Campylobacter jejuni/coli-Komplex um intestinale(!) Keimarten, die bei bis zu 50% aller Schlachttierteile kulturell nachweisbar sind und zeitweise an Platz 1 der nach Infektionsschutzgesetz meldepflichtigen bakteriellen Erreger der Gastroenteritis infectiosa standen und stehen. Im Gegensatz zu den meisten im Pharma-Umfeld isolierten Keimen stellen Campylobacter jejuni/coli eindeutig Pathogene dar und werden sehr häufig in erklecklichen Keimzahlen isoliert.
Neben FAO/WHO beschäftigt sich besonders die Codex Alimentarius Commission mit dem Thema (CODEX ALIMENTARIUS COMMISSION, 1999). Sie definiert vier Prozessschritte:
- Gefahrenidentifizierung
- Gefahrencharakterisierung
- Expositionsabschätzung
- Risikocharakterisierung.
Dieses Vorgehen findet sich in den verbreiteten Risikobewertungen/RAs so oder modifiziert wieder (Nähere Fundquellen/ Anwendungen aus dem Bereich Lebensmittelsicherheit s. auch Auflistung am Ende des beigegebenen Literaturverzeichnisses).
Praxis-Beispiele für Risikobewertungen mit anderen Ansichten des Autors (s. Rubrik "Risikobewertung durch den Autor")
| Keim(-gruppe) | Vorkommen | Überwiegende, Einschätzung durch QPs, Inspektoren | Risikobewertung durch den Autor |
| Koagulasepositive Staphylokokken, Mikrokokken (Kocuria), Corynebakterien | Monitoring pharmazeutische Betriebe | Haut- und Schleimhautkeime (des Menschen); hier: der Belegschaft im Pharma-Betrieb | Wissenschaftliche Grundlagen fehlen. These: alle drei Keimgruppen sind grampositiv und besitzen z.B. gegenüber Austrocknung eine erhebliche Tenazität |
| Enterobacter cloacae | Extraktion, Lager, Grob- und Feinschnitt von arzneilichen Tees, Fertigarzneimittel | (fäkale) Kontamination | Beweis: Pflanzen, auch bei Arzneipflanzen als Bestandteil der autochthonen Mikroflora |
| Burkholderia cepacia-Complex (BCC), Gattung Burkholderia | z.B. bei Mundspülungen, aber auch im Monitoring | „objectionable“ organisms | Neuere Taxonomie berücksichtigen: Parabulkholderia; Relativieren in Abhängigkeit von Anwendungsart und Zielgruppe |
| Pseudomonas fluorescens | z.B. in Topikum, aber auch Monitoring z.B. von Waschküchen, Schläuchen, Standfüßen, Ansatzkesseln | „objectionable“ organism | Topicum: relevant, da fakultativ pathogen und Zehrer von konservierenden Systemen; Im Monitoring zunächst Indikatorkeim, auch in Richtung Biofilm |
Koagulasepositive Staphylokokken, Mikrokokken (Kocuria), Corynebakterien
Diese grampositiven Keime werden ganz überwiegend im Monitoring pharmazeutischer Betriebe - sowohl im Sterilbetrieb als auch bei der Fertigung nichtsteriler Zubereitungen - isoliert (SEYFARTH 2009, RIETH u. KRÄMER 2012, 2016). Es scheint so, dass man hinsichtlich einer genauen Interpretation verlegen ist und folglich einer vom anderen abschreibt. Die Keime werden regelmäßig als Haut- und Schleimhautkeime (des Menschen), hier: der Belegschaft im Pharma-Betrieb gewertet.
Dieses ist aus Sicht des Autors kritisch zu hinterfragen:
1. Wirken fast alle gebräuchlichen Desinfektionsmittel gut bis sehr gut gegenüber den aufgeführten Nicht-Sporenbildnern. Der Nachweis würde auf sehr erhebliche Compliance-Probleme im Betrieb hinweisen.
2. Unstrittig ist eine Quelle im Bereich Haut- und Schleimhaut warmblütiger Tiere inkl. Mensch zu verorten, was ist aber mit der These, dass wegen der erhöhten Überlebensfähigkeit (=Tenazität) dieser Bakterien gerade ein Überleben in gut belüfteten, nährstoffarmen und eher trockenen Bereichen im Sinne einer positiven Selektion besonders gut gelingt (HU et al. 2019)? Hierzu fehlen grundlegende Forschungsansätze und -ergebnisse. Immerhin wurden derartige Keime sogar von extremen Standorten wie den nordafrikanischen Steppen und Wüsten isoliert (SELMANI et al. 2023).
Enterobacter cloacae
Der Nachweis dieses gramnegativen Bakteriums aus der Gruppe der Enterobacteriales löst regelmäßig bei Pharmazeuten Kopfschmerzen aus. Unstrittig handelt es sich dabei um ein fakultativ pathogenes Agens, aber es gilt hinsichtlich der Bedeutung doch: „it depends“. Was den Keim in der Wahrnehmung „schlimmer“ und bedrohlicher macht, ist der Fehlschluss vom Namen/der schlichten Benennung auf eine fäkale Kontamination. Diese Interpretation ist grundfalsch, wird doch der Keim z.B. regelmäßig auf und in Kulturpflanzen (Arznei- und Gewürzpflanzen) im hiesigen Anbau nachgewiesen (BECKMANN 2017).
Paraburkholderia (früherer Burkholderia sp.)
Der mittlerweile verbreitete Einsatz molekularbiologischer Methoden und des MALDI-TOF (Matrix-assisted laser desorption/ionization– Times of Flight)-Systems bei der Identifizierung von Mikroorganismen führt dazu, dass sich neuere Erkenntnisse der Taxonomie einfach dadurch schneller durchsetzen, dass diese in den jeweiligen Datenbanken einschlägiger Geräte- und Software-Lieferanten auftauchen (DOBRITSA u. SAMADPOUR 2016).
Das Genus Paraburkholderia umfasst dabei mehr als 50 verschiedene Spezies, die auch erfahrenen Mikrobiologen und Infektiologen weitgehend unbekannt sind. Hier wäre angesichts der Wichtigkeit z.B. bei der Zehrung von konservierenden Systemen zu fordern, dass auch das historische Erkenntnismaterial in die neuere Taxonomie eingearbeitet wird.
Hingegen kann man - risikobasiert - die Auffassung vertreten, dass ein Auftreten im Monitoring bestimmter Bereiche des pharmazeutischen Betriebes als Indikatorkeime interpretiert wird und z.B. immer eine sofortige Reinigung und Desinfektion nach sich zieht.
Immerhin vertreten viele Befürworter neuer Identifizierungstechniken, dass maschinelles Lernen - das bedeutet z.B. Erweiterung und Modifikation von Datenbanken - integraler Bestandteil der Qualitätssicherung von Identifizierungsergebnissen sein müsse (WEIS et al. 2020).
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Das gramnegative Bakterium wird als Feuchtekeim bezeichnet und imponiert stoffwechselmäßig als sog. Nonfermenter. Havariefälle wurden z.B. bei verschiedenen arzneilichen und kosmetischen Topika, Feuchttoilettenpapieren und Gesichtsmasken bekannt (BECKMANN 2025, unveröffentlicht). Die Gefahr einer Biofilmbildung steht dabei immer im Raum (SIMÖES et al. 2003). Zunächst ist es aber unabdingbar, alle pigmentierten Pseudomonaden, also nicht nur den Leitkeim Pseudomonas aeruginosa, zu isolieren und zu identifizieren. Letztlich mag hier zur ersten Orientierung neben dem Nachweis gramnegativer Stäbchen die positive Reaktion der Cytochromoxidase wie auch ein fermentativer OF-Test nach HUGH-LEIFSON dienen.
Zusammenfassung/Abstract
Im 2. Teil des Artikels wird die Frage beleuchtet, inwiefern der Versuch einer Quantifizierung von Risiken überhaupt gelingen kann. Dabei sind – entlehnt aus der klinischen Diagnostik – biostatistische Grundsätze wie das BAYES-Theorem hilfreich: „Seltenes kommt selten vor“.
Tatsächlich finden sich in der Lebensmittelmikrobiologie interessante Ansätze für die Risikobewertung. Anhand von 4 verschiedenen Keim(-gruppen) aus realen Praxisfällen in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie werden einige Thesen aufgestellt bzw. Hinweise zu deren Bewertung gegeben.
LITERATUR
- BECKMANN G (2017): Enterobakterien besiedeln regelmäßig (Arznei-)Pflanzen. Rubrik "Analytik und Betriebshygiene." Pharm. Ind. 79 (4), 560-562
- BECKMANN G (2017): Biofilme - Gesellschaften mit fast unbegrenzter Haftung. Rubrik "Analytik und Betriebshygiene." Pharm. Ind. 79 (12), 1702-1706
- BECKMANN G (2018): Pseudomonas aeruginosa. Die betörend Schöne mit Nebenwirkungen. Hinweise zu Vorkommen und Relevanz. Rubrik "Analytik und Betriebshygiene." Pharm. Ind. 80 (11), 1521-1523
- BECKMANN G (2025): Mikrobiologische Risikobewertungen bei Arznei- und Gewürzpflanzen - ein weites Feld. Z. Arznei- und Gewürzpflanzen 29(1), 14-16.
- BECKMANN G (2025): Risk Assessment (RA) - ein vielfach ungenutztes Instrument zur Beurteilung von mikrobiologischen Befunden in der Pharmazeutischen Industrie. - Teil 1, GMP-Journal, online, zuletzt abgerufen 28.12.25
- DOBRITSA A, SAMADPOUR M (2016): Transfer of eleven species of the genus Burkholderia to the genus Paraburkholderia and proposal of Caballeronia gen. nov. to accommodate twelve species of the genera Burkholderia and Paraburkholderia. Int J Syst Evol Microbiol. 66(8):2836-2846. doi: 10.1099/ijsem.0.001065. Epub 2016 Apr 7. PMID: 27054671., zuletzt abgerufen 30.12.25
- GIGERENZER G (2007): Bauchentscheidungen: Die Intelligenz des Unbewussten und die Macht der Intuition. G. Bertelsmann, Gütersloh
- GORDON O, GOVERDE M, PAZDAN J, STAERK A, ROESTI D (2015): Comparison of Different Calculation Approaches for Defining Microbiological Control Levels Based on Historical Data. PDA J Pharm Sci Technol. 69(3):383-98. doi: 10.5731/pdajpst.2015.01050. PMID: 26048745, zuletzt abgerufen 2.1.26
- HU J, BEN MAAMAR S, GLAWE A, GOTTEL N, GILBERT J, HARTMANN E (2019): Impacts of indoor surface finishes on bacterial viability. Indoor Air. 29(4):551-562. doi: 10.1111/ina.12558. Epub 2019 May 13. PMID: 30980566; PMCID: PMC6851865, zuletzt abgerufen 29.12.25.
- LAUER CRUZ K, de SOUZA da MOTTA A (2019): Characterization of biofilm production by Pseudomonas fluorescens isolated from refrigerated raw buffalo milk. J Food Sci Technol. 56(10):4595-4604. doi: 10.1007/s13197-019-03924-1. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31686691; PMCID: PMC6801270 zuletzt abgerufen 29.12.25.
- RIETH M; KRÄMER N (2012): Pharmazeutische Mikrobiologie. Qualitätssicherung, Monitoring, Betriebshygiene. Wiley-VCH Verlag, Weinheim
- RIETH M; KRÄMER N (2016): Hygiene in der Arzneimittelproduktion. Sterile und Nicht-sterile Arzneiformen. Wiley-VCH Verlag, Weinheim
- SELMANI Z, ATTARD E, LAUGA B, BARAKAT M, ORTET P, TULUMELLO J, ACHOUAK W, KACI Y, HEULIN T (2023): Culturing the desert microbiota. Front Microbiol. 11;14:1098150. doi: 10.3389/fmicb.2023.1098150. PMID: 37113232; PMCID: PMC10126307, zuletzt abgerufen 29.12.25.
- SEYFARTH H (2009): Mikrobiologisches Monitoring Oberflächen - Personal. In: Gute Hygiene Praxis. Hygiene - Reinigung - Monitoring. Concept Heidelberg (Hrsg.). Pharma Technologie Journal, 2. Aufl. Editio Cantor Verlag Aulendorf.; grundlegend überarbeitet von GOVERDE M (2019)
- SIMÖES M, PEREIRA M, VIEIRA M (2003): Monitoring the effects of biocide treatment of Pseudomonas fluorescens biofilms formed under different flow regimes. Water Sci Technol. 47(5):217-23. PMID: 12701932.
- STELLBRINK E (2010): Die Rolle von Dosis-Wirkungsmodellen im Rahmen von quantitativen mikrobiologischen Risikobewertungen am Beispiel des Erregers Campylobacter. Inaugural-Diss., Freie Universität Berlin, FB Vet.Med.
- SUTTON S (2006): How to determine if an organism is "objectionable". Pharmaceutical Microbiology Forum Newsletter 12, 2-9.
- WALLHÄUßER KH (1995): Praxis der Desinfektion - Konservierung. Keimidentifizierung - Betriebshygiene. Georg Thieme Verlag Stuttgart, News York.
- WEIS C, JUTZELER C, BORGWARDT K (2020): Machine learning for microbial identification and antimicrobial susceptibility testing on MALDI-TOF mass spectra: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 26(10):1310-1317. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.014. Epub 2020 Mar 23. PMID: 32217160, zuletzt abgerufen 30.12.25.
Beispiele aus der Lebensmittelhygiene:
CODEX ALIMENTARIUS COMMISSION (1999): Principles and guidelines for the conduct of Microbiological Risk Assessment. Document no. Codex Alimentarius Commission/GL-30
FAO/WHO (2003a): Hazard Characterization for Pathogens in Food and Water – Guidelines, Microbiological Risk Assessment Series, No. 3.
FAO/WHO (2003b): Risk assessment of Campylobacter spp. in broiler chickens.
FAO/WHO. (2002a): Risk assessments of Salmonella in eggs and broiler chickens. Microbiological Risk Assessment Series, Nos. 1 and 2. WHO, Geneva, and FAO, Rome.
FAO/WHO (2002b): Principles and Guidelines for incorporation microbiological risk assessments in the development of food safety standards, guidelines and related texts. Report of a joint FAO/WHO Expert Consultation, Kiel, Germany, 18-22 March 2002.
FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION (FDA), United States Department of Agriculture (USDA) and Center for Disease Control (CDC) (2001): Draft assessment of the relative risk to public health from foodborne Listeria monocytogenes among selected categories of ready-to-eat foods. http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/lmrisk1.html Abfrage vom 10.09.2003.
WHO (2002): The interaction between assessors and managers of microbiological hazards in foods. Report of a WHO Expert Consultation. Kiel, Germany, 21-23 March 2000.
Über den Autor:
Dr. Gero Beckmann
... ist Fachtierarzt für Mikrobiologie und berät nach langer, führender Tätigkeit in Auftragslaboren nun als freier Berater in den Bereichen Mikrobiologie und Hygiene.
