Qualitätsstandards für medizinisches Cannabis - Aktualisierung der Arzneibuchmonographien

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Einleitung

Derzeit besteht ein wachsendes Interesse an der Verwendung von medizinischem Cannabis im globalen Gesundheitssektor. Daher werden umfassende Qualitätsstandards und regulatorische Maßnahmen für diese natürlichen Substanzen benötigt. In Europa existieren mehrere nationale Arzneibuchmonographien für Cannabisblüten (z. B. Deutschland (Deutsches Arzneibuch, DAB), Dänemark, Schweiz (Ph. Helv.)) und Cannabisextrakte (DAB). Diese Monographien sind jedoch derzeit nicht harmonisiert, und es bestehen weiterhin Unterschiede in den Qualitätsanforderungen. Daher wären kompendiale Monographien, wie sie beispielsweise in der United States Pharmacopeia (USP) und im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) enthalten sind, sehr hilfreich für die Festlegung harmonisierter Qualitätsanforderungen und für die Erleichterung der Freigabe und des Vertriebs von medizinischem Cannabis auf einem globalen Markt. Vor kurzem haben die USP und die Ph. Eur. mehrere Entwürfe für Monographien für medizinisches Cannabis und CBD (Cannabidiol) veröffentlicht. Dieser Artikel gibt einen kurzen Überblick über die veröffentlichten Entwürfe.

USP, Ph. Eur. und FDA

Die Ph. Eur., die USP und die FDA haben unlängst die folgenden Richtlinien und Arzneibuchmonographien veröffentlicht:

• FDA's Guidance on Quality Considerations for Clinical Research with Cannabis (final)
• Ph. Eur. Cannabis Flower Monograph (Entwurf veröffentlicht in Pharmeuropa 34.4)
• USP HMC Cannabis Flower Monograph (Entwurf veröffentlicht in USP's Herbal Medicines Compendium)
• Ph. Eur. Monograph for CBD (Entwurf veröffentlicht in Pharmeuropa 34.3)
• USP Monograph for CBD (Entwurf veröffentlicht im Pharmacopeial Forum (PF) 48.1)
• USP <1568> Quality Considerations for Cannabis and Cannabis-Derived Products for Clinical Research (Entwurf veröffentlicht im Pharmacopeial Forum (PF) 49.3)

Monographien für Cannabisblüten

Da es sich bei Cannabis um eine heterogene Matrix handelt, sind geeignete Probenahmeverfahren sowie Prüfungen, Analyseverfahren und Akzeptanzkriterien erforderlich, um die Identität, den Gehalt an Inhaltsstoffen (z. B. Cannabinoide) und Grenzwerte für Verunreinigungen zu definieren. Gemäß dem USP-Kapitelentwurf <1568> (und dem USP-HMC-Entwurf) wurden drei Haupt-Cannabis-Chemotypen (mit spezifischen Cannabinoid-Akzeptanzkriterien) auf der Grundlage der folgenden Cannabinoid-Bestandteile als für Kennzeichnungszwecke geeignet identifiziert:

• Tetrahydrocannabinol (THC)-dominant
• THC / CBD (Cannabidiol)-intermediär
• CBD-dominant

Cannabispflanzen in jedem dieser Chemotypen können anhand des Gehalts an anderen Cannabinoiden und/oder Terpenprofilen weiter unterteilt werden. Darüber hinaus werden morphologische und chromatographische Prüfungen zur Identifizierung und quantitativen Bestimmung kritischer Inhaltsstoffe vorgestellt.

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Grenzwerte für den Trocknungsverlust ("Loss on Drying" = LOD) und die Korrektur des Cannabinoidgehalts um den Feuchtigkeitsgehalt sind in dem Vorschlag nicht enthalten, um eine potenzielle Steigerung der Angabe des Cannabinoidgehalts nach Trockengewicht zu vermeiden. Um das für Mikroben verfügbare Wasser in der Cannabisblüte zu kontrollieren und mikrobielles Wachstum zu verhindern, sollte die Wasseraktivität auf 0,60 ± 0,05 kontrolliert werden. Der vorgeschlagene Grenzwert für (andere) organische fremde Bestandteile (z. B. Samen) beträgt max. 2 % (max. 5 % der Probe bestehen aus Blütenstängeln von Cannabis mit einem Durchmesser von 3 mm oder mehr). Darüber hinaus sollte der Gesamtaschegehalt max. 20,0 % und die säureunlösliche Asche sollte max. 4.0 % betragen.

Die Grenzwerte für Verunreinigungen (z. B. Rückstände von Pestiziden, mikrobielle Verunreinigungen, Mykotoxine und Schwermetalle) werden auf der Grundlage toxikologischer Überlegungen und in Anlehnung an die bestehenden USP-Verfahren für allgemeine Tests und Gehaltsbestimmungen (siehe USP-Kapitel <561> Articles of Botanical Origin) festgelegt. In Anbetracht der potenziellen inhalativen Verwendung von Cannabis werden die folgenden Akzeptanzkriterien für Schwermetalle vorgeschlagen:

• Arsen: max. 0,2 ppm
• Cadmium: max. 0,2 ppm (USP HMC: 0,3 ppm)
• Blei: max. 0,5 ppm
• Quecksilber: max. 0,1 ppm

Darüber hinaus enthält der Anhang des vorgeschlagenen USP-Kapitels <1568> nützliche Fotos/Abbildungen zu den folgenden Punkten:

• Makroskopische und mikroskopische Merkmale der Cannabisblüte,
• HPTLC-/HPLC-Profile von Cannabinoiden,
• "Fingerprints" der drei Cannabis-Chemotypen vor und nach der Decarboxylierung,
• Häufig beobachtete dominante und co-dominante Terpene in kommerziellen Cannabisblüten.

Der Ph. Eur.-Entwurf der Cannabisblütenmonographie enthält spezifische Anforderungen (einschließlich spezifischer Cannabinoid-Akzeptanzkriterien) für die folgenden drei Chemotypen:

• Hoher THC-Gehalt
• THC/CBD
• Hoher CBD-Gehalt

Im Gegensatz zu den vorgeschlagenen USP-Monographien sind jedoch keine Anforderungen für Terpene enthalten.

Der vorgeschlagene Grenzwert für den Trocknungsverlust (Ph. Eur. 2.2.32) beträgt max. 10,0 % und max. 2 % für fremde Bestandteile (Ph. Eur. 2.8.2). Wenn die pflanzliche Droge direkt an Patienten verschrieben werden soll, so soll sie keine Samen enthalten und die gesamte pflanzliche Droge soll keine Blätter von mehr als 1,0 cm Länge aufweisen.

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Die vorgeschlagenen Grenzwerte für Schwermetalle (Ph. Eur. 2.4.27) sind im Vergleich zu denen in der allgemeinen Ph. Eur.-Monographie Herbal Drugs deutlich niedriger (vermutlich aufgrund der möglichen inhalativen Anwendung). Sie stimmen jedoch mit den in der USP HMC-Monographie vorgeschlagenen Grenzwerten überein. Hinsichtlich anderer Kontaminanten, wie z. B. Mykotoxine (gemäß Ph. Eur. 2.8.18 für Aflatoxine), Pestizide (Ph. Eur. 2.8.13) und mikrobiologische Qualität (d. h. gemäß Ph. Eur. 5.1.8 oder 5.1.4, je nach Verabreichungsweg), ist weiterhin die allgemeine Ph. Eur.-Monographie Herbal Drugs richtungsweisend.

Aktualisierung zum Deutschen Arzneibuch (DAB)

Anbauer und Importeure von Cannabisblüten haben dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mitgeteilt, dass insbesondere bei niedrigen Cannabinoid-Gehalten (d. h. CBD und THC) die Spezifikationsanforderungen der DAB-Monographie Cannabisblüten nicht erfüllt werden können. Es wurde festgestellt, dass zu viele nicht direkt kontrollierbare individuelle Faktoren beim Anbau das Ergebnis beeinflussen können.

Als Kompromisslösung wurde im Hinblick auf die Anträge auf

• Genehmigung einer Behandlung mit ionisierenden Strahlen nach AMRadV
• Erteilung einer Erlaubnis nach dem BtMG (Betäubungsmittelgesetz)

nun vom BfArM eine Spezifikation für Cannabisblüten als "Rezepturarzneimittel" entwickelt, die nach Ansicht des BfArM für Erzeuger und Importeure akzeptabel sein sollte. Für die o .g. Anträge und Erlaubnisse werden die folgenden Ansätze für Cannabisblüten als Rezeptur-Arzneimittel zur Verwendung in magistralen Zubereitungen akzeptiert:

• Für Gehalte > 15,0% gilt weiterhin der bisherige DAB-Ansatz von +/- 10% (relativ).
• Für Gehalte < 15,0% wird eine absolute Abweichung von +/- 1,5% akzeptiert.

Mikrobiologische Qualität - Verringert das Erhitzen in einem Verdampfer die mikrobielle Belastung?

Aktuell wird häufig eine Diskussion über die mikrobiologischen Qualitätsanforderungen für medizinisches Cannabis in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung geführt. In diesem Zusammenhang wurden in dem im vergangenen Jahr veröffentlichten Entwurf der Monographie Cannabis Species Inflorescence des USP Herbal Medicines Compendium bestimmte mikrobiologische Anforderungen vorgeschlagen. Dazu gehören z. B. Anforderungen für die orale Einnahme, strengere Anforderungen für die Inhalation sowie besondere Anforderungen für gefährdete Anwendergruppen, wie z. B. immunsupprimierte Patienten. Der Entwurf der Ph. Eur.-Monographie für Cannabisblüten enthält jedoch derzeit keine spezifischen mikrobiellen Grenzwerte. Um dieser Frage nachzugehen, haben Autoren der FDA kürzlich einen Artikel über eine mikrobiologische Studie von Cannabisblüten in der Zeitschrift Frontiers in Cellular and Infection Microbiology (13. Januar 2023, Band 12 - 2022) veröffentlicht.

Die Autoren kommen zu den folgenden Schlüssen:

• Die Erhitzung der Cannabismaterialien mit Standardverdampfungsparametern von 70 Sekunden bei 190°C (vom Hersteller empfohlene Einstellungen) führte nicht zu einer signifikanten Verringerung der vorhandenen mikrobiellen Belastung.
• Die Ergebnisse zeigen, dass das Erhitzen mit einem Verdampfer nicht als wirksam angesehen werden kann, um mikrobielle Risiken im Zusammenhang mit dem inhalativen Cannabiskonsum zu begrenzen.
• Andere Dekontaminationsmethoden wie Gammabestrahlung, ultraviolette keimtötende Bestrahlung oder Pasteurisierung sind daher möglicherweise erforderlich, um die mikrobielle Kontamination von Cannabis zu begrenzen.

Cannabidiol (CBD) Monographien

Das USP enthält bereits die beiden offiziellen Monographien für Dronabinol und Dronabinol-Kapseln. Für Cannabidiol (CBD) gibt es jedoch derzeit keine USP-Monographie.

Nach Angaben der USP soll die vorgeschlagene CBD-Monographie Spezifikationen für hochgereinigtes CBD aus Cannabis sativa enthalten. Um das natürlich gewonnene CBD von synthetisch gewonnenem CBD zu unterscheiden, werden neben den natürlichen Verunreinigungen (wie z. B. Cannabinol (CBN)) auch potenzielle synthetische Substanzen (z. B. Olivetol, 4-Monobromo-CBD) in die Prüfungen auf organische Verunreinigungen einbezogen. Interessenvertreter wurden aufgefordert, sich dazu zu äußern, ob diese Spezifikationen geändert werden müssen, um die Qualität von CBD angemessen zu definieren (z. B. ob zusätzliche Verunreinigungen berücksichtigt werden sollten).

Darüber hinaus gibt es eine deutsche CBD DAC (Deutscher Arzneimittel Codex) Monographie. Der DAC/NRF ist ein nationales Rezepturverzeichnis, das in deutschen Apotheken verwendet wird. Er umfasst auch CBD-Zubereitungen, Cannabisblüten-"Zubereitungen" (z. B. zur Inhalation oder zur Teezubereitung), Dronabinol-Zubereitungen usw. Apotheker*innen können diese Darreichungsformen für Patient*innen auf Rezept zubereiten ("Formula officinalis"). In der CBD-Monographie des DAC heißt es, dass CBD aus Blüten und Blättern von Cannabis sativa L. aus kontrolliertem Anbau, durch Synthese oder Fermentation gewonnen wird.

Der Ph. Eur.-Entwurf der CBD-Monographie definiert, dass CBD aus natürlichen Quellen isoliert wird¹. Zum Vergleich: Der Entwurf der USP-Monographie definiert, dass CBD aus Cannabis sativa gewonnen wird. Der vorgeschlagene Grenzwert für Verunreinigungen (insgesamt) beträgt: max. 0,8 Prozent (USP CBD Monographie-Entwurf: max. 2,0 Prozent; DAC CBD-Monographie: max. 0,5 Prozent).

Harmonisierungsbedarf

Es gibt immer noch einige wichtige Unterschiede zwischen den verfügbaren (Entwurfs-)Monographien für Cannabisblüten und aus Cannabis gewonnenen Substanzen wie CBD. Der Entwurf der USP-Monographie legt fest, dass CBD aus Cannabis sativa gewonnen werden sollte, während der Entwurf von Ph. Eur. eine allgemeinere Quelle vorschlägt, die besagt, dass CBD aus natürlichen Quellen isoliert werden sollte¹. Die DAC-Monographie bietet eine andere Perspektive und beschreibt CBD als ein Produkt, das aus Blüten und Blättern des kontrollierten Anbaus von Cannabis sativa L., durch Synthese oder Fermentation, gewonnen wird. Die von den Arzneibüchern festgelegten Qualitätsstandards unterscheiden sich auch in Bezug auf die vorgeschriebenen Grenzwerte für Verunreinigungen in CBD. Solche Unterschiede unterstreichen die Notwendigkeit harmonisierter globaler Standards, da diese Qualitätsparameter eine entscheidende Rolle für die Sicherheit und Wirksamkeit von CBD spielen.

Andererseits enthält der Entwurf der Ph. Eur. Monographie für Cannabisblüten im Gegensatz zu der vorgeschlagenen USP HMC Monographie keine Anforderungen für Terpene. Terpene, aromatische Verbindungen, die in Cannabis und anderen Pflanzen vorkommen, tragen zu dem charakteristischen Geruch von Cannabis bei und haben vermutlich einen potenziellen therapeutischen Nutzen. Die Auslassung der Terpene im Entwurf der Ph. Eur. Monographie unterstreicht erneut die unterschiedlichen Schwerpunkte und Ansätze dieser Arzneibücher. Darüber hinaus schlagen der USP- und der Ph. Eur.-Monographieentwurf unterschiedliche Cannabinoid-Akzeptanzkriterien (für THC/CBD, einschließlich CBN-Grenzwert) für jeden der drei genannten Chemotypen vor. Im Vergleich zum Ph. Eur.-Monographieentwurf enthalten die vorgeschlagenen USP-Monographien keinen Grenzwert für den Trocknungsverlust (LOD). Stattdessen sollte die Wasseraktivität kontrolliert werden, um mikrobielles Wachstum zu verhindern.

Ein weiterer Bereich, in dem diese Monographien voneinander abweichen, sind die Bestimmungen für mikrobielle und pestizidbedingte Kontaminationen und das Vorhandensein von Mykotoxinen in Arzneimitteln auf Cannabisbasis. In diesen Bereichen verweist der Ph. Eur.-Entwurf der Cannabisblüten-Monographie die Anwendenden nach wie vor auf die allgemeine Ph. Eur. Monographie Herbal Drugs. Alle genannten Monographien (Entwürfe) enthalten jedoch derzeit keine ausdrückliche Anforderung, auf Ochratoxine zu testen, und es werden auch keine spezifischen Grenzwerte für Ochratoxine in medizinischem Cannabis vorgeschlagen.

Die Harmonisierung der Qualitätsanforderungen zwischen den verschiedenen Ländern und Aufsichtsbehörden bleibt eine Herausforderung. Ein kontinuierlicher Dialog, die Zusammenarbeit und der Austausch wissenschaftlicher Erkenntnisse für die Schaffung eines einheitlichen, globalen Rahmens, der die Sicherheit und Wirksamkeit von medizinischem Cannabis gewährleistet, wird daher von entscheidender Bedeutung sein.

Über die Autorin:
Dr. Andrea Kühn-Hebecker
... ist seit 2015 bei CONCEPT HEIDELBERG und als Fachbereichsleiterin verantwortlich für die Themen Packaging, Phytopharmaka, Entwicklung und Life Cycle Management.

Fußnoten:
¹  Das EDQM gab kürzlich bekannt, dass die finalen Ph. Eur. Monographien für Cannabisblüten und CBD, das aus der Pflanze Cannabis sativa L. isoliert wird, im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) Supplement 11.5 (Januar 2024) veröffentlicht werden, das am 1. Juli 2024 in Kraft tritt.