Pharma Kongress 2022

    

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Nach zwei langen "Pandemie-Jahren" fand der Pharma Congress Manufacturing & Technology am 31.5.-1.6.2022 endlich wieder in Düsseldorf Neuss statt. Insgesamt 705 Teilnehmer, 55 Referenten und 71 ausstellende Firmen hatten zum Austausch zusammengefunden. Eine wesentliche Änderung, bevor der Kongress in diesem Jahr nach Wiesbaden umzieht, ist bereits erfolgt. Der Pharma Kongress war in 2022 erstmals zu 100% international, d. h. alle Konferenzen fanden in englischer Sprache statt.

In der Konferenz "Facility and Technology Projects", der ehemaligen Pharmatechnik-Konferenz, drehte sich aber nach wie vor alles um Investitions-, also Bau- und Umbauprojekte der letzten Jahre. 

Den Auftakt machte Thomas Zlabinger, der über das Large Scale Cell Culture (LSCC) Projekt von Boehringer Ingelheim in Wien berichtete. In seiner Rolle als Validierungsmanager war er für die Durchführung aller damit verbundenen Inbetriebnahme- und Qualifizierungsaktivitäten verantwortlich. Im Rahmen des beindruckenden 700 Mio. Euro Projekts wurden insgesamt fünf neue Gebäude errichtet: das LSCC Hauptgebäude, ein Biopharma Logistik Center, ein Qualitätsgebäude, ein Energieversorgungsgebäude sowie eine Feuerwache. Herr Zlabinger nannte es "new landmark of Vienna". Insgesamt mussten über 40 einzelne Baugenehmigungen durch die Behörden erteilt werden, der Aushub auf der Baustelle machte 6900 LKW-Ladungen aus und es waren 10 Turmkräne erforderlich.

Eine Herausforderung im Projekt waren die drei Bahntunnel, die unter den neuen Gebäuden verlaufen und die dadurch erzeugten Vibrationen, die in allen Projektphasen beachtet werden mussten.

Das neue Logistik-Center umfasst mehrere Lagerbereiche. Das 20°C Hochregallager bietet 4000 Palettenplätze, eine Kaltlagerung bei +2/+8°C mit 450 Plätzen sowie unterirdische Tiefkühllager für -20°C und -70°C mit 300 respektive 50 Palettenplätzen. Probenahme und Verwiegung erfolgt in ISO Klassen 8 und 7.

Das Gebäude für die Qualitätseinheit (QA und QC) umfasst eine Grundfläche von 2000 qm und eine Nutzfläche von 13.000 qm inklusive einer Terrasse im 2. Obergeschoss. Beim Qualitätsgebäude mussten gleich zwei der Eisenbahntunnel beachtet werden, einer direkt unter dem Gebäude, sowie ein seitlich verlaufender.

Das LSCC Hauptgebäude ist eine Biopharmazeutische Multiproduct Facility und wird von der Boehringer Ingelheim Launch Plant in Biberach bedient. Zur Verfügung stehen 2x80 L, 4x 400 L, 4x 2000 sowie 6x 15.000 L Fermenter sowie Platz für weitere. Herr Zlabinger erwähnte die vielen Versorgungssysteme, die für die GMP-Produktion benötigt werden. Alleine für Medien und Utilities wurden 60 km Rohrleitungen verlegt. Zur Wasserversorgung stehen zwei 20 m3/h PW Erzeuger und zwei 7 m3/h WFI Erzeuger zur Verfügung.

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Die Reinheitsklassen der insgesamt 414 Reinräume umfassen CNC (Controlled, not classified), ISO 8 (D) und ISO 7 (C). Auch ein Fahrstuhl im Gebäude in Reinraumklasse ISO 8 ist im Einsatz. Für das Hauptgebäude sind 4 Lüftungsanlagen im Einsatz, zwei im Keller und zwei im obersten Geschoss. Herr Zlabinger ging auch auf die Qualifizierung der Räumlichkeiten ein. Festgelegt wurde die Sequenz: IQ, OQ (technisch), Grundreinigung, OQ (Klassifizierung) und PQ. Erschwerend war, dass sich die globalen Boehringer Ingelheim Vorgaben für die Qualifizierung von Reinräumen während des Projekts veränderten. Um den Mehraufwand unter Kontrolle zu halten, konnte, so Thomas Zlabinger, die eigens von ihn programmierte Software HeRo eingesetzt werden. Die Effizienz bei der Erstellung der Planungsdokumente erhöhte sich ihm zu Folge um 77%, bei der Erstellung der Berichte gar um 97%. Ein Übergangsmonitoring konnte ebenfalls vermieden werden, was zu einer Einsparung von ca. 33% der mikrobiologischen Proben führte.

In ihrem gemeinsamen Vortrag berichteten Dr. Daniel Minör (Senior Manager Produktion bei IDT Biologika) und Dirk Steinhäuser (Glatt Ingenieurtechnik) von der neuen Impfstoffproduktion am Standort Dessau. Ausgangssituation war der Anstieg in der Nachfrage nach Virusimpfstoffen. Ziel sollte eine flexible Multipurpose Facility für die Produktion rekombinanter viraler Lebendimpfstoffe und Genetherapeutika sein, die in weniger als vier Jahren (bis zum Erhalt der Herstellungserlaubnis) errichtet wird. Von vorne herein war klar, dass verstärkt auf den Einsatz von Single-Use Technologie gesetzt werden wird, sowohl im Down- als auch im Upstream.

Das Projekt wurde als Fast Track Projekt umgesetzt. Zeit im Bau konnte durch den Einsatz von vorgefertigten Betonelementen eingespart werden sowie durch gleichzeitige Bau- und Inbetriebnahmetätigkeiten auf unterschiedlichen Seiten des Gebäudes. Die geforderte Flexibilität konnte mittels vier flexibler Produktionseinheiten in einem Haus-in-Haus Konzept erreicht werden. Die Reinraumzonen der vier Bereiche sind von CNC über C bis B flexibel veränderbar.

Letztendlich erreicht wurde eine Zeit für Bau und Inbetriebnahme von 20 Monaten, die Gesamtzeit betrug nur 24 Monate bei einer Investitionssumme von 23 Mio. Euro. Das neue Produktionsgebäude für die Herstellung unter Biosafety Level 2 (BSL2) beinhaltet ca. 900 m2 Reinräume der Klassen B und C. Interessanterweise wurde auf eine Klasse D verzichtet, das Einschleusen nach C erfolgt direkt vom CNC Bereich aus. Die Behörde hatte damit keine Probleme, so Dr. Minör. Die Einführung einer Klasse D ist aber auch problemlos möglich. Schwierig war, Corona bedingt, die Lieferzeit für die Single-Use Produktionsausrüstung, schloss Dr. Minör. Aber auch das konnte erfolgreich gelöst werden.

Auch beim "Brownfield Projekt" von CSL Behring in Marburg ging es um eine Erweiterung der Kapazität. In diesem Fall um eine Erweiterung der Gefriertrocknungskapazität, denn der 10 Jahres-Forecast hatte einen Engpass in 5 Jahren angezeigt. Auch sollte eine Nutzung der Produktionskapazitäten von mehr als 80% vermieden werden, inklusive der Zeiten für Shutdown bzw. Wartung. Als Sprecher angereist waren Matthias Klein (Mitglied des Site Operations Leadership Teams) und Steffen Mörler (Stellvertretender Direktor Project Excellence). Insgesamt standen vier Möglichkeiten zur Auswahl, auf den prognostizierten Engpass zu reagieren, eröffnete Matthias Klein seinen Vortrag. Gegeneinander abgewogen wurden ein Neubau, die Nutzung externe Lieferanten, eine "do nothing" Option sowie die bereits genannte Brownfield Projektierung, also eine Kapazitätserweiterung am Standort in Marburg, die letztendlich gewählt wurde. Neben Kosten- und Zeit war auch die Nutzung der bereits vorhandenen modernen Abfülllinien ausschlaggebend für die Umsetzung des Projekts in Marburg.

Die Ziele waren eine vollautomatische Beladung des Gefriertrockners, eine Zulassung in EU und USA sowie eine Bulkcharge pro Ladung bei ca. 500L Trocknungskapazität. Wichtig war es auch, so Matthias Klein, Shutdown Zeiten zu vermeiden, um im Gebäude weiter produzieren zu können. Schwierig, da die neue Fläche in der Mitte des 3. Stocks des sich im Betrieb befindlichen Produktionsgebäudes liegt. Auch war die Genauigkeit der Gebäudepläne nicht bekannt was bei der gleichzeitigen räumlichen Enge bei diesem Umbauprojekt problematisch war. Gelöst werden konnte dies mittels Laser Scans der baulichen Gegebenheiten und Erstellung eines 3D Modells, erläuterte Steffen Mörler. Auf diese Weise konnten Kollisionsabfragen durchgeführt werden was Probleme beim Einbringen z.B. der neuen Gefriertrockner verhinderte. Diese wurden durch eine Öffnung des Gebäudes von außen eingebracht. Dies konnte, wie auch der Rückbau störender Lüftungskanäle an einem Tag bewerkstelligt werden. Ein weiterer wesentlicher Punkt, der zum Erfolg des Projekts beigetragen hat, waren sich beide Sprecher einig, war die frühe Einbeziehung der operativen Produktionsmitarbeiter ins Projekt. Von der Layout-Planung bis zum Mock Up waren diese eingebunden was dazu führte, dass nach dem Detail Design keine Änderungen des Designs mehr erforderlich waren. Das Projekt konnte wie geplant nach 32 Monaten und sieben PPQ Chargen erfolgreich abgeschlossen werden.

Dr. Markus Weigandt, Executive Director Pharmaceutical Technologies bei Merck, begann seinen Vortrag mit der Pipeline von Merck. In den Phasen 1-3 befinden sich onkologische, immunologische, neurologische und andere Medikamente - steril wie feste Formen. Und dies ändert sich ständig, so Dr. Weigandt. Daher ist es schwierig abzusehen, welche Produktionstechnologien in fünf Jahren erforderlich sein werden. Für die Aufgabe, eine modulare GMP Facility für klinische Studien zu errichten ist dies aber durchaus wichtig. Abzusehen ist die Notwendigkeit von Isolatoren, um die in der Pipeline anstehenden OEB 3/4 und 5 Produkte herstellen zu können. Darüber hinaus sollten aber auch zukünftige Technologien, wie Continuous Manufacturing und die papierlose Produktion berücksichtig werden sowie Platz für die Analytik vorgesehen sein. Zu klären war auch die ganz wesentliche Frage: passt das alles in den 4. Stock des bereits in 2012 errichteten Entwicklungsgebäudes am Standort in Darmstadt. Die zur Verfügung stehenden 1200 m2 sind außerdem durch eine Brandschutzmauer getrennt und beinhalten zwei Gebäudekerne mit Treppenhäusern, wobei nur eines der beiden bisher den GMP-Zugang ermöglicht.

Die Antwort lautet: "ja, es passt". Es wurde weiterhin ein Ballroom Konzept gegen dedizierte Räume pro Unit Operation abgewogen. Der Nachteil der abgetrennten Suiten ist natürlich der verlorene Platz, durch die pro Suite benötigen Schleusen. Der Nachteil des Ballrooms, dass bei Nutzung einer Herstelleinheit der Rest des Raums nicht benutzt werden kann, überwog dann aber, so dass man sich bei Merck für vier getrennte Produktionssuiten entschied. Ausgeführt wurden drei Suiten für die Herstellung fester Formen (genannt Solar Suits) und einer Suite für die Herstellung von Parenteralia (Lunar). Der Ausbau erfolgte in Teilschritten, Zugang war aber stets von der Gebäudeaußenseite. Im ersten Schritt wurden die Produktionssuiten Solar 1 (gecoatete Tabletten) und Solar 2 (für neue Technologien) errichtet. Um ca. ein Jahr zeitversetzt wurde mit der Lunar Suite für Parenteralia gestartet, und noch vor der PQ der genannten Suiten wurde mit Solar 3 (conti) und Solar 4 (Schmelzextrusion) in einer gemeinsamen Suite begonnen. Verbunden sind die Solar Einheiten durch einen zentralen Clean Corridor. Media Supply und Technik sitzen über der klinischen Produktion in den Etagen 5 und 6. Für die Umgebung des Isolators in der Lunar Suite hat man sich bei Merck für Klasse C entschieden.

Flexibilität ist ein wesentlicher Aspekt in Entwicklung und Klinikmusterherstellung. So sind in Solar 12 verschiedene Herstellpfade für gecoatete Tabletten möglich (Sieben, Granulieren, Mischen, Tablettieren, Coaten). Granulation ist mittels Wirbelschicht- oder Trockengranulierung möglich. Es ist schon recht voll, ergänze Dr. Weigandt, es ist aber noch Platz, für Isolatoren zum Beispiel. Die Herstellung von hochaktiven Arzneimitteln ist auf OEB 5 ausgelegt. Dies wird durch komplett geschlossene Systeme bei Herstellung und Transfer bis zur Dekontamination ermöglicht. Das sekundäre Containment ist auch hier der Raum, der im Unterdruck gefahren wird. Abluft wird über H14 Filter gereinigt.

Die Qualifizierung wurde auf vier getrennte Säulen gesetzt: Reinraum, Lüftungssystem, Reinraum-Monitoringsystem und Prozessequipment.

Auch die Nachhaltigkeit war in diesem Projekt wichtig für Merck, wie auch für Dr. Weigandt. So konnte der CO2-Fußabdruck durch die Integration der neuen Klinik-Herstellung in das bestehende Gebäude gering gehalten werden. Auch sind die künftigen Wege für Produktionstransfer kurz. Entwicklung und GMP-Klinikmuster-Produktion sitzen im gleichen Gebäude, Commercial Manufacturing ist auf der anderen Straßenseite.

Im Vortrag von Boehringer Ingelheim ging es um die Errichtung einer neuen Launch Facility für feste Arzneiformen. Die Vortagenden Volker Glück (Boehringer Ingelheim) und Ilka Rudziovon Arx (Pharmaplan) stellten das 90 Mio. Invest-Projekt gemeinsam vor. Ausgangspunkt war für Boehringer Ingelheim der Bedarf einer globalen Launch Site. Realisiert wurde die Solids Launch Facility (kurz SOL) mit einer Fläche von 3200 m2 und zwei Fertigungsstraßen (A und B) in Ingelheim.

Die Produktion ist im Erdgeschoss. Ein Zwischengeschoss enthält die Medienverteilung, im Obergeschoss befinden sich die Lüftungsanlagen sowie Büros. Die Ablufteinheit sitzt auf dem Dach, um im Technikbereich Platz für spätere Installationen zu sparen.

Fertigungsstraße B ist für die Herstellung hochpotenter Arzneimittel im kleinen Maßstab in OEB4 ausgelegt, also 1-10 μg. Als primäres Containment dienen Isolatoren (Verwiegen, IPC, Tablettierung) sowie geschlossene Container und Systeme mit z.B. Butterfly-Ventilen. Die Klasse D Räume bilden das sekundäre Containment mit Überdruck in den Schleusen (+) und dem umgebenden Gang (++). Prozess- und Waschwasser der WIP Systeme wird aufgefangen und in getrennte Tanks für nichtkontaminiertes und kontaminiertes Wasser geleitet.

Auch die Digitalisierung war für das SOL Projekt wichtig. Neben einem MES sind ein Room Information Systeme (RIM) und ein Media Information System im Einsatz. Mit dem von Boehringer Ingelheim entwickelten System ist die Raumbeschilderung digital geworden und mit dem MES vernetzt. Die Logbücher sind ebenfalls digital, wie auch eine Trainingsmöglichkeit (genannt "Virtual Helmut").

In Sachen Nachhaltigkeit nannten die beiden Sprecher das Runterfahren der Luftwechselraten in Nicht-Produktionszeiten, die Wärmerückgewinnungssysteme sowie die lokale Beschaffung von Anlagen, wenn immer dies möglich war. Erwähnenswert: Ingelheim ist eine Weingegend, so sind für die Wasserentsorgung Weintanks von lokalen Anbietern im Einsatz.

Von Projektarbeit in besonderer Geschwindigkeit sprachen John Honey (Leiter Engineering) und Alois Probst (Projekt-Ingenieur) von Roche in Penzberg. Treiber waren die Corona-Pandemie und die für Roche als Lieferant für PCR-Tests stark erhöhten Bedarfe. Mit kurzfristen Maßnahmen wie Schichtbetrieb, Siebentage-Wochen und Überstunden war dem nicht Herr zu werden. Um den notwendigen Beitrag in der Pandemiebekämpfung zu leisten wurden über 20 Projekte pro Jahr gestartet und über 60 Projekte gleichzeitig mit einem jährliche CAPEX von 200 Mio. Euro bearbeitet. Beispielhaft erläuterten John Honey und Alois Probst das Vorgehen am EMGP2P Projekt. Hierunter verbirgst sich das Erweiterungsprojekt für die Herstellung von Magnetischen Glasteilchen (MGP), welche für PCR Tests benötigt und exclusiv in Penzberg produziert werden. Zeit hatte die höchste Priorität, betonte John Honey. Ziel sollte die Fertigstellung so schnell wie möglich und in unter einem Jahr sein. Es war klar, ergänzte John Honey, dass dies mit dem klassischen "Milestone" Ansatz nicht funktionieren würde.

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Da für einen Neubau keine Zeit war, musste eine geeignete Fläche innerhalb des Standorts für die Erweiterung gefunden werden. Auch die Projektfreigaben liefen enorm schnell. So wurden Finanzierungsanträge von Freitag bereits montags freigegeben, ein Vorgang der sonst auch mal Wochen dauern kann. Zum Erfolg führten letztendlich zwei Faktoren: die Projektstrategie und das Projektteam, gemeint sind hier die Kommunikation und die Einstellung.

Teile und Anlagen mit langen Lieferzeiten wurden früh und auf Risiko bestellt, oft nur auf Grundlage einer Vorplanung bestellt. Bestellungen wurden häufig bereits getätigt, wenn die Spezifikationen erst zu 90% festgelegt waren. So wurde beispielsweise die HVAC Anlage in einer Ausführung bestellt, von der klar war, dass sie nicht passen wird. Anpassungen der Planung wurden erst nach der Bestellung angegangen. Supplier wurden somit so früh wie möglich ins Boot geholt, Pönalen für Lieferverzug oft nicht formuliert. Aufgrund der Wichtigkeit der "Pandemie" Projekte wurden aber auch Ressourcen aus anderen Roche Projekten abgezogen. Insgesamt hat die Geschwindigkeit ca. 15% Mehrkosten verursacht.

Die Planungsphase bzw. die Besprechungen liefen rein virtuell. Auch wurden keine unnötigen Besprechungen abgehalten. So gab es lediglich einen kurzen täglichen Treff, bei dem nur bei Bedarf zu weiteren Sitzungen geladen wurde. Die Projektdokumentation stand dem Team Cloud-basiert zur Verfügung. Wichtig war die offene Fehlerkultur. Es war dem Management als auch dem Team klar, dass manche Entscheidungen falsch sein könnten. Wichtig war dann die Behebung nicht das Fingerzeigen. Das A und O war die Motivation des Teams durch das eine, gemeinsame Ziel: wir bekämpfen die Pandemie. Wir wollten eine produzierende Anlage, keine perfekte, erläutere John Honey. Die Pandemie hat die Art und Weise, wie wir arbeiten, verändert.

Ausblick auf 2023: Am 28.-29 März 2023 wird der Kongress erstmals im Kongress-Zentrum in Wiesbaden stattfinden.

Über den Autor:
Dr. Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG tätig und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.

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