Nitrosamin-Verunreinigungen - eine globale Herausforderung. Highlights der 22. Europäischen Wirkstoffkonferenz der APIC

Launch Conference Final version: ECA's Integrated Qualification and Validation Guide

Working with Suppliers towards modern Qualification and Validation

27/28 October 2020 in Berlin, Germany (on site) or broadcasted live to your desk!

Für die Hersteller pharmazeutischer Wirkstoffe und die Pharmaindustrie ist die jährlich stattfindende Wirkstoffkonferenz der APIC das wichtigste Forum. Hier treffen sich Repräsentanten aus beiden Branchen und von internationalen Behörden, um Informationen aus erster Hand zu erhalten und den Austausch über aktuelle Entwicklungen zu pflegen. 

Zu Beginn der Konferenz gab Andrei Spinei von der Europäischen Arzneimittelagentur, EMA, einen kurzen Überblick über die Grundsätze des Qualitätsrisiko-Managements und benannte die grundlegenden Mängel im Umgang mit Qualitätsrisiken, auf die GMP-Inspektoren häufig stoßen. Als Beispiel diente der erstmals im Juni 2018 aufgetretene Fall von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartan-Wirkstoffen, der die Behörden zu einer umfassenden Überprüfung und weitreichenden regulatorischen Maßnahmen veranlasste. Aufgrund des mutagenen  Potentials von Nitrosaminen waren diese Maßnahmen erforderlich und führten in der Folge auch zu einem erweiterten Kenntnisstand über die verschiedenen Ursachen dieser Verunreinigungen. Laut Andrei Spinei wurden bei GMP-Inspektionen häufig ein unzureichendes, nicht wissenschaftlich fundiertes Vorgehen bei der Ursachenforschung und mangelndes Prozessverständnis festgestellt. Er stellte klar, dass aus Behördensicht für einen adäquaten Umgang mit Qualitätsmängeln, zu denen vor allem das Auftreten von Nitrosamin-Verunreinigungen gehört, hauptsächlich folgende Grundsätze erfüllt werden müssen: bestmögliches Produkt- und Prozessverständnis zusammen mit einer umfassenden Risikobewertung in der  Entwicklungsphase, robuste Änderungskontroll-Verfahren, gründliche Untersuchungen von Abweichungen mit dem Ziel, die Ursache dafür wirklich zu verstehen sowie eine proaktive, zeitnahe und transparente Kommunikation mit Behörden, Lieferanten, Kunden und anderen direkt oder indirekt betroffenen Stellen. 

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Eine genaue Betrachtung von Risiken ist ebenfalls von zentraler Bedeutung in Fällen, wo nicht steril gefertigte Wirkstoffe für die Herstellung steriler Fertigarzneimittel verwendet werden. In seinen Ausführungen zu dieser Thematik wies Francois Vandeweyer, Belgien, zunächst auf die in der Leitlinie ICH Q7 festgelegten Vorgaben an das Design von Gebäuden und Produktionsausrüstung hin. Wie können diese Anforderungen jedoch unter der Maßgabe der unbedingten Vermeidung von mikrobieller Verunreinigung und Kreuzkontamination praktisch umgesetzt werden? Ein wichtiger Grundsatz besteht laut Francois Vandeweyer darin, den letzten Herstellungsschritt eines chemisch- synthetisch Wirkstoffs unter Umgebungsbedingungen ablaufen zu lassen, die mindestens denjenigen beim ersten Herstellungsschritt des Fertigarzneimittels entsprechen. Risikobewertungen sind dann unbedingt erforderlich, wenn während des Herstellprozesses ein geschlossenes System kurzzeitig gegenüber der Umgebung geöffnet wird, z. B. bei einer visuellen Inspektion oder beim Andocken von Lösungsmitteltanks oder eines Verpackungssystems. Auch das Reinigen von Produktionsausrüstungsteilen oder das Vorbereiten von Primärpackmitteln in einer kontrollierten, nicht klassifizierten Umgebung sollte nur auf der Grundlage einer Risikoabschätzung erfolgen. 

Aufgrund der zunehmenden Komplexität von Lieferketten besitzt GDP mittlerweile die gleiche Relevanz wie GMP. Nach der seit September 2015 gültigen Leitlinie der EU-Kommission dürfen pharmazeutische Hersteller nur Wirkstoffe verarbeiten, die gemäß den GMP- und GDP-Grundsätzen hergestellt und transportiert wurden. Laut Jelle van Gauwbergen, Janssen Pharmaceutica, Belgien, bleiben trotz dieses offiziellen Dokuments noch einige Fragen zur praktischen Umsetzung von GDP in einem hochkomplexen globalen Distributionsnetzwerk für Pharmawirkstoffe offen. Hierzu hat die APIC ein "How to do" Document und ein "Statement" zu GDP veröffentlicht, die einen Beitrag zur Klärung dieser Fragen leisten. In ihren Ausführungen ging Jelle van Gauwbergen auf diese Best Practice Dokumente und die Möglichkeiten zur Risikominimierung in komplexen Lieferketten ein.   

Trotz strengerer Sicherheitsstandards sind Arzneimittelfälschungen leider in zunehmendem Maße ein Betätigungsfeld für Individuen mit krimineller Energie. Bastiaan Venhuis vom National Institute for Public Health and Environment, Niederlande, veranschaulichte anhand von beeindruckenden Beispielen, an welchen Merkmalen Fälschungen erkannt werden können und welche Sicherheitslücken in der Lieferkette ein hohes Risiko darstellen. Hersteller von Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln sollten ihre Lieferketten genau kennen. Ein besonderes Augenmerk ist dabei auf abgelaufene Präparate bzw. nicht mehr verwendbare Packmittel zu richten; diese müssen in jedem Fall unter kontrollierten Bedingungen aus dem Verkehr gezogen bzw. vernichtet werden. 

Ein sorgfältiges Risikomanagement ist ebenfalls bei sogenannten "indirekten" Materialien oder Dienstleistungen wichtig. Darunter versteht man Produktionshilfsmittel wie Filter, Schläuche, Spatel, Handschuhe etc. oder auch Reinigungs-, Kalibrier- oder  Wartungsservice. Georg Strasser, Janssen, Schweiz erläuterte  die Bedeutung von GMP bei der Beschaffung solcher Materialien und Dienstleistungen. Kap. 7 der ICH Q7-Leitlinie und das  ICH Q7 Q&A Dokument enthalten Anforderungen in Bezug auf die Qualifizierung von Lieferanten, die in der EU verbindlich einzuhalten sind. Weitere Vorgaben zur "Guten Beschaffungspraxis" finden sich in der EU Medical Device Regulation und der ISO 13485:2016.

Partikel können bei der Herstellung von festen, halbfesten oder flüssigen Darreichungsformen als unerwünschte Verunreinigung auftreten, sind jedoch bis zu einem gewissen Grad technisch unvermeidlich. Dirk Overrödder, Janssen, Schweiz, präsentierte anhand verschiedener Beispiele, welche unterschiedlichen Ursachen für das Auftreten von Partikeln verantwortlich sind und wie ein pragmatischer Umgang mit diesem Problem aussehen kann. Er stellte die "Guidance on Handling of Insoluble Matter and Foreign Particles in APIs" vor, die in Ermangelung "offizieller" Guidelines von der APIC erarbeitet wurde und praxisorientierte Möglichkeiten zur Minimierung und Kontrolle von Partikeln aufzeigt. 

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Brasilien hat signifikante Fortschritte bei der Vereinfachung von regulatorischen Prozessen erreicht. Gabriel Ramos Ferronatto, ANVISA, Brasilien, berichtete über die Bearbeitung von Anträgen zur Registrierung von Wirkstoffen, die nun aufgrund einer neuen Gesetzgebung effizienter abläuft. Dies betrifft auch die Bearbeitung von Änderungsanträgen für eine Zulassung. Weitere Neuerungen beziehen sich auf die Adoption der ICH-Leitlinien Q2 und Q3D und die Forderung, dass bei Lagerung und Transport pharmazeutischer Wirkstoffe Temperatur und Feuchte kontrolliert und dokumentiert werden müssen. Für eine Neuzulassung können nun 12-Monatsdaten bei 30 Grad und 65% relativer Feuchte und für Änderungsanträge 6-Montasdaten bei 25 Grad und 60% relativer Feuchte eingereicht werden. 

Der nun vollzogene Brexit bringt für viele Pharma- und Wirkstoffbetriebe einige Unwägbarkeiten mit sich, was Import und Export von Wirkstoffen nach dem Übergang des Vereinigten Königreichs in den Drittland-Status betrifft. Ulrich Kissel, Chairman der European QP Association, beschrieb die Unsicherheiten einer Qualified Person in der EU nach dem Brexit u. a. an folgendem Beispiel: Nach der momentan noch gültigen Gesetzeslage im Vereinigten Königreich erhält ein Wirkstoff-Herstellungsstandort dort nach bestandener GMP-Inspektion durch die MHRA ein GMP-Zertifikat; nach dem Eintreten des Drittland-Status muss Wirkstoff-Exporten vom Vereinigten Königreich in die EU nun eine Written Confirmation beigefügt sein. Eine QP hat also darauf zu achten, dass diese beiden Dokumente vorhanden sind. Allerdings muss dieses vor dem Brexit von der MHRA ausgestellte GMP-Zertifikat für die Wirkstoff- Sendung noch gültig sein. Sollte es vor Ablauf (3 Jahre ab Ausstellungsdatum) noch nicht durch ein von der EU ausgestelltes Zertifikat ersetzt worden sein, kann die QP in der EU die betreffende  Wirkstoff-Charge streng genommen nicht freigeben bzw. zertifizieren. Über ein pragmatisches Umgehen mit dieser und anderen Situationen herrscht laut Ulrich Kissel derzeit noch Unklarheit. 

Eine bestandene Pre-approval-Inspektion stellt einen wichtigen Meilenstein für die Platzierung eines Arzneimittels auf dem Markt dar. Eine sorgfältige Vorbereitung im Vorfeld einer solchen Inspektion ist daher unbedingt erforderlich. Carlos Herrero Sanchez, Centrient Pharmaceuticals, Niederlande erläuterte die wichtigsten Punkte, die im Vorfeld einer Inspektion zu berücksichtigen sind und ging auf die spezifischen Unterschiede zwischen einer Pre-approval Inspektion durch europäische GMP-Inspektoren und Inspektoren der FDA ein. 

Für Firmen, die einen Antrag auf Zulassung eines Generikums bei der FDA einreichen, ist es wichtig, die verschiedenen Bearbeitungsfristen  und Review-Zyklen z. B. für Drug Master Files zu kennen. Ee-Sunn Chia, FDA, erklärte in ihrer Präsentation anhand eines Zeitstrahls die verschiedenen Phasen des Zulassungsprozesses und erläuterte die Möglichkeiten der Kommunikation mit den Review-Teams der FDA, die zu bestimmten Zeitpunkten des Bearbeitungsprozesses notwendig sind, z. B. zur Klärung von Mängeln in den eingereichten Unterlagen. 

Anfang 2019 trat die revidierte Guideline des EDQM über die Änderung bzw. Erneuerung von CEPs in Kraft. In ihren Ausführungen über die aktuellen Änderungen im CEP-Verfahren wies Hélène Bruguera vom EDQM auf die strengeren Regelungen für die Revision eines CEP hin. In den meisten Fällen ist nun ein separates CEP erforderlich, das nach dem "Sister File-Verfahren" beantragt werden muss, beispielsweise, wenn sich der Standort für die Herstellung des Wirkstoff s geändert hat und dieser zu einer anderen Firmengruppe gehört. Langfristig plant das EDQM eine umfassende Modernisierung der CEPs und wird dazu in Kürze eine entsprechende Umfrage initiieren. 

Kurz nach Bekanntwerden der Nitrosamin-Verunreinigungen in Valsartan und weiteren Sartan-Wirkstoffen startete das EDQM eine umfassende Überprüfung aller CEP-Anträge. Hélène Bruguera berichtete über die Maßnahmen, die bei insgesamt 125 betroffenen Anträgen eingeleitet wurden. Von den entsprechenden CEP-Haltern wurden analytischen Daten und Risikobewertungen angefordert, zahlreiche Proben wurden auf  Nitrosamin-Kontamination getestet und schließlich wurden 11 CEPs aberkannt. Die analytische Prüfung erfolgte in enger Zusammenarbeit mit den offiziellen medizinischen Kontroll-Laboratorien (OMCLs). Zahlreiche sog. Joint-Inspections mit Inspektoren der EMA und dem EDQM waren ein weiterer Teil des Maßnahmenpakets. Ferner werden 5 Sartan-Monographien des Europäischen Arzneibuchs revidiert, die im April 2021 in  Kraft treten sollen. Das hat zur Konsequenz, dass bis dahin einige CEP-Anträge erneut aktualisiert werden müssen. In ihren Ausführungen ging Hélène Bruguera auf die Vorgehensweise und die entsprechenden Fristen ein. 

China ist eine der am schnellsten wachsenden Volkswirtschaften der Welt; daher ist es für die Hersteller pharmazeutischer Wirkstoffe in Europa wichtig, die regulatorische Landschaft in diesem Land zu verstehen. Sabina Jurca, Lek Pharmaceuticals, Slowenien und Vorsitzende der Chinese Regulatory Affairs Subgroup der APIC, berichtete über die neusten Reformen seit 2015 und über die damit einhergehenden Änderungen in der Struktur der nationalen Gesundheitsbehörde sowie den Dialogprozess der APIC mit der chinesischen Handelskammer für  Import und Export von Arzneimitteln und Medizinprodukten. 

Ein gleichermaßen wichtiger Markt für die europäische Pharma-  und Wirkstoffindustrie ist Japan; auch hier wurde die Gesetzgebung  für Pharmaprodukte einer Revision unterzogen. Anhand verschiedener Beispiele erläuterte Katsuaki Ura, MHLW, Japan die Besonderheiten des Review- und Zulassungsverfahrens für bereits in Japan oder anderen Ländern zugelassene Arzneimittel, bei denen jedoch ein anderer Wirkmechanismus therapeutisch genutzt wird (SAKIGAKE  Designation). Weitere Themen dieses Vortrags waren die Vorgehensweise der japanischen Zulassungsbehörde bei Änderung  für bereits bestehende Zulassungen, die behördliche GMP-Inspektionspraxis sowie aktuelle Informationen zum Mutual Recognition Agreement der EU mit Japan. 

Pharmafirmen, die globale Zulassungsstrategien verfolgen, stehen immer wieder vor der Herausforderung, dass weder die formalen und inhaltlichen Anforderungen an die Informationen zu pharmazeutischen Wirkstoffen noch die Änderungsverfahren harmonisiert sind. Laut Marieke van Dalen, Aspen Oss, Niederlande bestehen weltweit signifikante Unterschiede im Inhalt  von Drug Master Files, bedingt durch unterschiedliche Bearbeitungsverfahren seitens der Zulassungsbehörden. Das gleiche gilt für die Bearbeitung von Änderungsanträgen. Dies führt dazu, dass die entsprechenden Unterlagen so minimalistisch wie möglich abgefasst sind, um den Aufwand für die Zulassungsinhaber bei Änderungen so gering wie möglich zu halten. 

Auch in diesem Jahr war der lebendige Austausch zwischen Vertretern von Industrie und Behörden wieder das Charakteristikum dieser Konferenz. Die im Plenum und in den Pausen engagiert geführten Gespräche fanden dann auch ihre Fortsetzung in entspannter Atmosphäre beim gemeinsamen Abendessen am ersten Konferenztag. Diese Veranstaltung bot hierfür einmal mehr den perfekten Rahmen. 

Hinweis: Die 23. Europäische Wirkstoffkonferenz findet vom 28. - 30. Oktober 2020 in Amsterdam und live online statt. Hochrangige Vertreter von internationalen Arzneimittelbehörden und der Industrie berichten über die aktuellen qualitäts- und  zulassungsrelevanten Entwicklungen bei pharmazeutischen Wirkstoff en in Europa und außereuropäischen Ländern. 

 

Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.

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