Nitrosamin-Verunreinigungen - Das Frage-Antwort Dokument der EMA

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Im Jahr 2018 nahm der Skandal um Nitrosamine in chemischsynthetischen Arzneimitteln seinen Anfang. Damals wurde erstmalig in dem Wirkstoff Valsartan des chinesischen Herstellers Zheijang Huahai das mutagene N-Nitrosodimethylamin (NDMA) als Verunreinigung nachgewiesen. Der vorsorgliche europaweite Rückruf aller Valsartan-Chargen markierte den Beginn einer Reihe von regulatorischen Maßnahmen durch die europäische Zulassungsbehörde EMA sowie auch durch internationale staatliche Behörden.

Die regulatorischen Maßnahmen der EMA - eine Chronologie

Zunächst startete die EMA ein Referral-Verfahren nach Artikel 31 der Direktive 2001/83/EC, in das alle Sartan-Wirkstoffe, die einen Tetrazolring als Strukturelement enthalten, einbezogen wurden. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for medicinal Products for Human Use, CHMP) bewertete im Rahmen dieses Verfahrens die Auswirkungen von Nitrosamin-Verunreinigungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis verschiedener Sartan-haltiger Arzneimittel und veröffentlichte diesen Assessment Report (EMA/217823/2019) im Februar 2019. Bereits in diesem Bericht werden die Zulassungsinhaber aufgefordert, Risikoanalysen in Bezug auf Nitrosamin-Verunreinigungen durchzuführen und ggf. Änderungsanzeigen (Variations) einzureichen.

Die wissenschaftliche Bewertung des CHMP nach dem Verfahren gemäß Artikel 5(3) der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erfolgte dann im Herbst 2019 und resultierte im Juni 2020 in einem weiteren Assessment Report (EMA/369136/2020) des CHMP, in dem generell das Auftreten von Verunreinigungen mit Nitrosaminen in Humanarzneimitteln nach dem Stand der Wissenschaft bewertet wird (ein Interim-Report erschien bereits im September 2019). Auf der Grundlage dieser Bewertung werden im Schlussteil des Berichts (5. Recommendations) erstmalig genauere Pflichten für Zulassungsinhaber und Zulassungsantragsteller formuliert. Diese Pflichten umfassen u.a. die vollständige Überprüfung des gesamten Herstellungsprozesses hinsichtlich des möglichen Auftretens von Nitrosamin-Verunreinigungen im Endprodukt ("Call for Review"), die Erstellung einer Risikobewertung und die Festlegung von Maßnahmen zur Minderung dieses Risikos.

Im Juni 2020 veröffentlichte die EMA ein umfangreiches Dokument mit dem Titel Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines, das detailliert den Erkenntnisgewinn im Zuge der Aufarbeitung des Valsartan-Vorfalls beschreibt und ebenfalls Empfehlungen zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln enthält. Der Implementation Plan der EMA vom Oktober 2020 fasst die Empfehlungen des Lessons learnt Dokuments unter Angabe der verantwortlichen Behörde und den angesetzten Fristen tabellarisch zusammen.

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Im November 2020 wurden dann die Empfehlungen zur Begrenzung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartan-haltigen Arzneimitteln, wie im Bericht zum Artikel-31-Verfahren beschrieben, an die Empfehlungen des Berichts zum Artikel 5(3)-Verfahren angeglichen.

Eine weitere Konkretisierung der in dem Assessment Report (EMA/369136/2020) dargelegten Empfehlungen des CHMP erfolgte dann in dem Dokument European Medicines Regulatory Network approach for the implementation of the CHMP Opinion pursuant to Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 for nitrosamine impurities in human medicines, das am 19. Februar 2021 veröffentlicht wurde.

Bereits im September 2019 veröffentlichte die EMA ein Frage- Antwort-Dokument, das den Zulassungsinhabern mit praktischen Handlungsanweisungen eine Orientierung zur Erfüllung der Aktions- und Meldepflichten gemäß den Anforderungen des "Call for Review" bot. Dieses Dokument wurde mittlerweile viermal überarbeitet. Die derzeit aktuelle Version (EMA/409815/2020 Rev.4) erschien Anfang Juli 2021 und enthält genaue Vorgaben für Zulassungsinhaber chemisch-syn- thetischer und biologischer Arzneimittel zur Vorgehensweise im Rahmen des 3-stufigen Call for Review-Verfahrens.

Nachfolgend werden die Kerninhalte der insgesamt 19 Fragestellungen des Frage-Antwort Dokuments zusammengefasst.

1. Muss das Risiko einer Verunreinigung mit Nitrosaminen für alle Humanarzneimittel in Betracht gezogen werden?

Zulassungsinhaber und Antragsteller stehen nach Artikel 23 und Annex 1 der Direktive 2001/83/EC und Artikel 16 der Verordnung (EC) No 726/2004 in der Pflicht, ihre Arzneimittel nach den neusten Erkenntnissen der Wissenschaft und der pharmazeutischen Technologie herzustellen und zu prüfen. Aus dieser Verpflichtung leiten sich folgende drei grundsätzliche Handlungsanweisungen ab:

  • Das Design von Produktion und Qualitätskontrollen für pharmazeutische Wirkstoffe und Endprodukte muss so beschaffen sein, dass das Risiko einer Verunreinigung mit Nitrosaminen weitgehend minimiert ist.
  • Als Grundlage hierfür dient eine Risikobewertung für Wirkstoffe und Endprodukte
  • Wirkstoffe und Hilfsstoffe müssen nach den Vorgaben von Artikel 46(f) der Direktive 2001/83/EC GMP-konform hergestellt sein.

Diese Anforderung gilt für Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen sowie für biologische Arzneimittel.

2. Was bedeutet die Aufforderung zur Überprüfung der Herstellprozesse ("Call for Review"?)

Diese Aufforderung an die Zulassungsinhaber erging bereits im September 2019 und legt folgende dreistufige Vorgehensweise fest:

Schritt 1: Erstellung einer Risikobewertung hinsichtlich der Verunreinigung mit Nitrosaminen.
Schritt 2: Durchführung einer konfirmatorischen Prüfung, wenn in Schritt 1 ein Risiko ermittelt wurde. Diese Prüfung muss eine Verunreinigung entweder bestätigen oder widerlegen.
Schritt 3: Einführung wirksamer risikomindernder Maßnahmen und Einreichung einer Änderungsanzeige (Variation) bei einer bestätigten Nitrosamin-Verunreinigung

3. Wann und in welcher Form müssen Zulassungsinhaber die Ergebnisse aus Schritt 1 und 2 des "Call for Review" an die zuständige Behörde melden?

Risikobewertung (Schritt 1)

Fristen für die Einreichung:

  • 31. März 2021 für chemisch-synthetischen Wirkstoffe
  • 1. Juli 2021 für biologische Wirkstoffe

Falls die Bewertung der Wirkstoffe kein Risiko ergibt, muss eine anschließende Risikobewertung des Fertigarzneimittels durchgeführt werden.
Bei Ermittlung eines Verunreinigungsrisikos im Wirkstoff muss unmittelbar die konfirmatorische Prüfung (Schritt 2) erfolgen.

Für die jeweiligen Meldungen sind die Vorlagen confirmation of no risk identified (Word-Format) oder risk identified (Word- Format) und risk identified (Excel-Format) zu verwenden (s. EMA-Webseite).

Konfirmatorische Prüfung (Schritt 2)

Fristen für die Einreichung:

  • 26. September 2022 für Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen
  • 1. Juli 2023 für biologische Arzneimittel

Für diese Meldung sind die Vorlagen confirmation of no nitrosamine detected (Word-Format) oder confirmation of nitrosamine detected (Word-Format) und nitrosamine detected above acceptable intake or new nitrosamine detected (Excel-Format) vorgesehen (s. EMA-Webseite).

Folgende Punkte sind bei einem positiven analytischen Befund zu beachten:

  • Die Behörde ist zu informieren, unabhängig vom festgestellten Gehalt der Nitrosamin-Verunreinigung.
  • Das unmittelbare Risiko für den Patienten ist auf der Grundlage der in der Leitlinie ICH Q10 definierten Grenzwerte abzuschätzen.
  • Maßnahmen zur Minimierung oder Vermeidung der Nitrosamin- Exposition von Patienten sind vorzuschlagen.

4. Welche Ursachen für das Auftreten von Nitrosaminen wurden bislang festgestellt?

Derzeit ist eine Reihe von Ursachen bekannt, die zur Verunreinigungen mit Nitrosaminen führen. Die im Frage-Antwort Dokument genannten 11 Gründe lassen sich thematisch folgendermaßen zusammenfassen:

  • Chemische Nebenreaktionen während der Wirkstoffsynthese
    - z. B. durch Natriumnitrit (NaNO2) in Gegenwart sekundärer oder tertiärer Amine, Lösungsmittel oder Katalysatoren, die durch Abbaureaktionen diese Amine bilden.
  • Kontaminierte Ausgangsmaterialien
    - z. B. Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren, Starting Materials
  • Kreuzkontaminationen und Verschleppung
    - z. B. durch mangelhafte Reinigung der Produktionsausrüstung oder Fehler in der Aufarbeitung von Prozessstufen (unvollständigen Phasentrennung)
  • Abbaureaktionen bei Starting Materials, Zwischenstufen und Wirkstoffen
    - z. B. während der Produktformulierung oder Lagerung
  • Primärpackmaterialien
    - z. B. durch Nitrocellulose-haltige Deckfolie von Blister- Packungen oder durch die Tinte der Beschriftung

Weitere Informationen dazu sind dem Assessment Report des CHPM zum Artikel 5(3)-Verfahren zu entnehmen.

5. Was ist zu tun, wenn nach Abschluss von Schritt 1 und/oder Schritt 2 neue Informationen vorliegen (z. B. zu möglichen neuen Ursachen)?

Für die Risikoabschätzung und für Prüfungen aufgrund bisher nicht erkannter Risiken müssen geeignete Fristen festgelegt werden. Dabei sollten die Einstufung des Risikos und sein Einfluss auf die Sicherheit des Produkts in Betracht gezogen werden.

6. Welche Faktoren sind für die Priorisierung der Risikobewertung zu beachten? Für die Priorisierung der Risikobewertungen sollten folgende Punkte berücksichtigt werden:

  • Maximale Tagesdosis des Arzneimittels
  • Behandlungsdauer (z. B. bei chronischen Krankheiten)
  • Therapeutische Indikation
  • Anzahl behandelter Patienten

Empfohlen werden die Methoden FMEA (Failure Mode Effects Analysis) und FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis) wie in der Leitlinie ICH Q9 beschrieben.

7. Wie ist die Risikobewertung durchzuführen?

Risikobewertungen sollten nach den Grundsätzen des Qualitätsrisiko- Managements (ICH Q9) durchgeführt werden. Von entscheidender Bedeutung dabei sind die Zusammenarbeit von Zulassungsinhaber/Antragsteller mit den Herstellern des pharmazeutischen Wirkstoffs, des Fertigarzneimittels und deren Lieferanten/Herstellern von Ausgangsmaterialien und die Weitergabe von Informationen in Richtung

Zulassungsinhaber zur Erstellung einer umfassenden Risikobewertung. Hierbei sind auch die toxikologischen Bewertungskriterien aus der Leitlinie ICH M7 zu beachten. Zulassungsinhaber biologischer Arzneimittel sollten ein besonderes Augenmerk auf folgende Punkte richten:

  • Sind in dem Präparat chemisch-synthetische Fragmente enthalten?
  • Wurden nitrosierende Reagenzien absichtlich zugefügt?
  • Werden bestimmte risikorelevante Primärpackmaterialien verwendet (z. B. Nitrocellulose-haltige Blister)?

Auch das Resultat "kein Risiko festgestellt" muss den Behörden gemeldet werden.

8. Wie sind die konfirmatorischen Prüfungen durch Zulassungsinhaber und Hersteller durchzuführen?

Die konfirmatorische Prüfung sollte am Fertigarzneimittel erfolgen. Die zusätzliche Prüfung des Wirkstoffs oder einer Zwischenstufe davon ist dann empfehlenswert, wenn diese in der Risikoanalyse als Verunreinigungsquelle identifiziert wurden.

Die Anzahl der zu prüfenden Chargen sollte dem Risiko angemessen sein. Folgende Punkte bieten eine Orientierung:

  • 10% der jährlich hergestellten Chargen oder 3 pro Jahr (je nachdem welche Zahl höher ist). Dieses Schema gilt für gut beschriebene und verstandene Risiken, z. B. bei chargenübergreifend gleichbleibendem Gehalt an Nitrosamin(en). Bei einer Jahresproduktion von weniger als 3 Chargen ist jede Charge zu prüfen. Bei mehreren Herstellern, Herstellprozessen und/oder risikobehafteten Ausgangsmaterialien müssen entsprechend mehr Chargen kontrolliert werden, um die Risiken vollständig abzudecken. Auch Rückstellmuster von noch nicht abgelaufenen Chargen sind mit einzubeziehen.

Für die analytischen Verfahren gelten folgende Grundsätze:

  • Die Bestimmungsgrenze (LoQ) sollte unterhalb des Akzeptanz- Grenzwerts für das betreffende Nitrosamin liegen.
  • Für die Gehaltsbestimmung mehrerer Nitrosamine mit derselben Methode muss die Selektivität in Bezug auf die Bestimmungsgrenze jedes einzelnen Nitrosamins gezeigt werden.
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Für die Entwicklung einer analytischen Methode ist folgendes zu berücksichtigen:

  • Wechselwirkung des Nitrosamins/der Nitrosamine mit Materialien, die für das Verfahren verwendet werden, z. B. Wasser, Plastik-, Gummi-, Elastomer-Materialien,
  • Kontamination bei der Probenvorbereitung, z. B. durch Handschuhe, Membranen, Lösungsmittel etc.),
  • In situ-Bildung von Nitrosaminen während der Analyse,
  • Hochauflösende Massenbestimmung (MS/MS) und orthogonale analytische Verfahren zur eindeutigen Identifizierung/ Bestimmung von Nitrosaminen (Vermeidung von falsch-positiven Resultaten z. B. wegen der Co-Elution von NDMA und DMF).

Für die Entwicklung und Validierung von Verfahren zur Nitrosamin- Analytik bietet die Webseite des EDQM eine gute Ausgangsbasis.

9. Was sind die Anforderungen an die analytischen Methoden?

Um eine ausreichende Empfindlichkeit analytischer Methoden zur Nitrosamin-Bestimmung sicherzustellen, sind folgende Punkte zu beachten:

  • Die Bestimmungsgrenze (LoQ) ist als Prüf- und Entscheidungskriterium bei der Nitrosamin-Analytik anzuwenden. Voraussetzung hierfür ist ein validiertes Verfahren mit ausreichender Richtigkeit und Präzision.
  • Für Routinekontrollen: LoQ < dem Grenzwert des akzeptablen Aufnahmewerts (AI, acceptable intake).
  • Für Prüfungen zur Begründung von Teilprüfungen (skip testing): LoQ < 30% des Grenzwerts des AI.
  • Für Prüfungen zur Aufhebung der Spezifikation: LoQ < 10% des Grenzwerts des AI.
  • Ausnahmen von diesen Regeln sind vorhersehbar bei hochdosierten Arzneimitteln oder dem Auftreten mehrerer Nitrosamine. Hier kann der AI-Grenzwert unterhalb dessen liegen, was mit der analytischen Methode technisch machbar ist.

10. Welche Grenzwerte gelten für Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln?

Nach der Leitlinie ICH M7(R1) gehören Nitrosamine zur "cohort of concern", d. h. zur Gruppe sicherheitskritischer Substanzen. Ihre Grenzwerte in Arzneimitteln ergeben sich aus dem jeweiligen substanzspezifischen AI-Wert, der sich ableitet aus dem 1:100.000 lifetime-Risiko an Krebs zu erkranken, wenn die maximale Tagesdosis des Medikaments lebenslang täglich eingenommen wird.

Ausnahmen sind:

  • Arzneimittel zur Behandlung von Krebs im fortgeschrittenen Stadium gemäß der Definition in der Leitlinie ICH S9. Hier sollte nach den Vorgaben der Leitlinien ICH Q3A(R2) und Q3B(R2) und den Angaben des Frage-Antwort Dokuments zu ICH S9 auf Nitrosamine geprüft werden.
  • Arzneimittel mit mutagenen Wirkstoffen. In diesem Fall sind Nitrosamine wie nicht-mutagene Verunreinigungen gemäß ICH M7(R1) zu kontrollieren.

Die im Q&A Dokument angegebenen Grenzwerte (in ng/Tag) für insgesamt 9 Nitrosamin-Spezies sind nur dann anwendbar, wenn das Fertigarzneimittel ein einziges dieser Nitrosamine als Verunreinigung enthält.

Grenzwertberechnung für ein neuartiges Nitrosamin

  • bei Vorliegen ausreichender substanzspezifischer Daten zur Karzinogenität am Tiermodell: Berechnung des TD50- Wertes mit anschließender Ableitung des Grenzwertes bei lebenslanger Exposition gemäß ICH M7(R1).
  • bei Fehlen ausreichender substanzspezifischer Daten zur Karzinogenität am Tiermodell:
    - Anwendung eines klassenspezifischen toxikologischen Schwellenwerts ("Threshold of Technological Concern"; TTC) von 18 ng/Tag (abgeleitet aus der Lhasa- Datenbank für karzinogene Wirkstärken).
    - Anwendung einer Methode, bei der Struktur-Aktivitäts- Beziehungen (SAR) zur Ableitung eines akzeptablen Aufnahmewerts berücksichtigt werden.

Der jeweils verwendete Ansatz ist gut zu begründen und eine entsprechend enge Kommunikation mit den zuständigen Behörden ist dringend empfohlen.

Grenzwertberechnung für mehrere Nitrosamine

Folgende Vorgehensweisen zur Ableitung des 1:100.000 lifetime- Risikogrenzwerts sind möglich:

  • Die tägliche Aufnahme aller nachgewiesenen Nitrosamine darf den akzeptablen Aufnahmewert (AI) des Nitrosamins mit der höchsten Wirkstärke (potency) nicht überschreiten.
  • Der für alle Nitrosamine berechnete Gesamt-Risikowert darf 1:100.000 nicht überschreiten.

11. Was ist zu tun, wenn ein Nitrosamin im Arzneimittel nachgewiesen wurde?

Folgende Maßnahmen sind zu ergreifen:

  • Der Zulassungsinhaber/Antragsteller muss die zuständigen Behörden unverzüglich informieren.
  • Der Gehalt an Nitrosaminen ist zusammen mit der verwendeten Berechnungsmethode in ng und ppm anzugeben. Die maximale Exposition mit dem Nitrosamin unter Berücksichtigung der Angaben in der Packungsbeilage (Summary of Product Characteristics; SmPC) ist anzugeben. Für unterschiedliche Angaben im SmPC in verschiedenen EU-Mitgliedstaaten sind jeweils separate Berechnungen der maximalen Exposition durchzuführen.
  • Die berechneten Expositionen müssen dann mit den Grenzwerten aus ICH Q10 verglichen werden. Dabei gilt:
    - Bei Unterschreitung der ICH Q10-Grenzwerte muss der Nitrosamin-Gehalt im Fertigarzneimittel auf diesem Level kontrolliert werden. Darüber hinaus sind Maßnahmen zur ...Verringerung des Risikos für die Nitrosamin- Bildung zu ergreifen (siehe Leitlinie ICH Q12).
    - Bei Überschreitung der ICH Q10-Grenzwerte sind bei der Behörde unverzüglich folgende Dokumente einzureichen: ein (vorläufiger) Untersuchungsbericht (investigation report) zu den Ursachen für die Verunreinigung, ein Plan zur Minderung des Risikos (risk mitigation plan) und eine Nutzen-Risiko-Bewertung. Die Behörde bewertet ihrerseits das Nutzen-Risiko-Verhältnis und behält sich weitere regulatorische Schritte vor.
  • Änderungen in der Zulassung, die auf Verringerung oder Vermeidung des Verunreinigungsrisikos abzielen, sind sofort zu veranlassen.

Wenn die Meldung über Nitrosamin-Verunreinigungen an die Behörde bereits erfolgt ist und der ICH Q10-Grenzwert oder ein behördlicherseits genehmigter Grenzwert nicht überschritten ist, muss keine weitere Mitteilung eingereicht werden.  

12. Mit welchen Maßnahmen kann das Risiko einer Nitrosamin- Verunreinigung verringert werden?

Mit folgenden Maßnahmen muss der Zulassungsinhaber das Risiko einer Verunreinigung seiner Arzneimittel verringern oder verhindern:

  • das Design des Herstellprozesses entsprechend konzipieren oder anpassen,
  • eine geeignete Kontrollstrategie einführen (z. B. Änderungen bei Ausgangsmaterialien und Rohstoffen in Bezug auf ihre Qualität, Einführung geeigneter Spezifikationen),
  • geeignete Reinigungsverfahren der Produktionsausrüstung und der Umgebung etablieren und deren Effektivität durch entsprechende Kontrollen sicherstellen,
  • sicherstellen, dass die verwendeten Wirk- und Hilfsstoffe nach Artikel 46(f) der Direktive 2001/83/EC GMP-konform hergestellt sind.

Ziel dieser Maßnahmen ist, die Konzentration an Nitrosaminen gleich oder unterhalb der in ICH Q10 definierten Grenzwerte zu halten.

13. Welche Änderungen sind für die Zulassung erforderlich?

Die Einreichung von Änderungsanträgen für eine bestehende Zulassung muss

  • zeitnah erfolgen,
  • den Anforderungen der Variations-Guideline genügen,
  • Informationen über Ergänzungen enthalten, z. B. im CTD Modul 3 (3.2.S und 3.2.P), dem ASMF oder dem CEP.

Grenzwerte für Nitrosamine gemäß ICH Q10 sind in die Spezifikation aufzunehmen.

Je nach Ursachen der Verunreinigung und dem Umfang der Änderungen kann eine Gruppierung der Variations erfolgen oder das Worksharing-Verfahren zur Anwendung kommen.

14. Wie ist die Vorgehensweise bei noch nicht eingereichten Neuanträgen für eine Zulassung und bei Anträgen in der Bearbeitungsphase?

Bei Neuanträgen sind für die Ersteinreichung folgende Dokumente beizufügen:

  • die Risikobewertung (Schritt 1 des "Call for Review") als Anhang zum CTD Modul 1 mit einem entsprechenden Verweis in Modul 3.2,
  • die Risikobewertung nach Feststellung einer Nitrosamin- Verunreinigung (Schritt 2 des "Call for Review") mit Angaben zum Nutzen-Risiko-Verhältnis, eine Strategie zur Risikominderung, Pläne zur konfirmatorischen Prüfung oder Daten dazu.

Wurden diese Dokumente bei der Ersteinreichung nicht beigefügt, sollten sie in der Bearbeitungsphase nachgereicht werden. In der Liste an Fragen, die der Antragsteller in dieser Phase von der Zulassungsbehörde erhält, wird diese Dokumentation, falls nicht rechtzeitig eingegangen, nachgefordert.

15. Wann muss eine Prüfung auf Nitrosamine in die Zulassungsunterlagen mit aufgenommen werden?

Wenn bei der konfirmatorischen Prüfung (Schritt 2) Nitrosamin(e) nachgewiesen wurden, muss ein entsprechender Grenzwert in die Spezifikation des Fertigarzneimittels eingeführt werden.

Eine Routineprüfung des Fertigarzneimittels auf Nitrosamine ist erforderlich, wenn

  • die Ursache für die Verunreinigung im Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels lokalisiert ist,
  • Nitrosamine im Fertigarzneimittel nachweisbar sind aber ihre tatsächliche Quelle unklar ist,
  • die Quelle der Verunreinigung nicht im Endprodukt lokalisiert ist, aber seine Spezifikation ein Prüfkriterium für die Endkontrolle darstellt.

Der Kontrollpunkt für die Prüfung auf Nitrosamine - Endprodukt, Wirkstoff oder eine Zwischenstufe, Ausgangsmaterialien, Hilfsstoffe - ist so zu wählen, dass der Grenzwert im Fertigarzneimittel mit größtmöglicher Sicherheit unterhalb des akzeptablen Aufnahmewerts (AI) liegt.

Ausnahmen von der Pflicht zur routinemäßigen Kontrolle des Endprodukts sind unter folgenden Voraussetzungen möglich:

  • die Nitrosamin-Konzentration im Endprodukt liegt konsistent unterhalb von 10% des AI; keine Routinekontrolle erforderlich.
  • die Nitrosamin-Konzentration im Wirkstoff oder im Endprodukt liegt konsistent unterhalb von 30% des AI; eine Teilprüfung (skip testing) nach ICH Q6A ist ausreichend.

16. Welche Verantwortlichkeiten für Wirkstoffe mit CEPs oder ASMFs liegen beim Zulassungsinhaber?

Zulassungsinhaber/Antragsteller müssen

  • die Zusammenarbeit mit Inhabern der Herstellungserlaubnis (Auftragshersteller) und Wirkstoffherstellern (Halter von ASMFs oder CEPs) so gestalten, dass eine Minderung des Risikos einer Nitrosamin-Verunreinigung erreicht wird.
  • sicherstellen, dass robuste Risikoanalysen durch die Inhaber der Herstellungserlaubnis (Auftragshersteller) und Wirkstoffhersteller (Halter von ASMFs oder CEPs) durchgeführt werden.

17. In welchem Verhältnis steht der Erkenntnisgewinn aus der Aufarbeitung des Nitrosamin-Falles verunreinigter Sartan-Arzneimitteln (lessons learnt exercise) zum Ergebnis des Artikel 5(3) Referrals?

Ziel der "Lessons learnt"-Übung war die Erarbeitung von Empfehlungen zur Verringerung des Risikos von Nitrosamin-Verunreinigungen, nicht nur für Sartane mit einem Tetrazolring als Strukturelement sondern für alle Human-Arzneimittel. Diese Empfehlungen enthalten folgende Aspekte:

  • erweiterte Anforderungen an die Kontrolle von Verunreinigungen durch Einbeziehung von "Cohort of Concern"- Substanzen
  • Rollen und Pflichten von Herstellern und Zulassungsinhabern/ Antragstellern
  • Verbesserung der Kommunikation mit Patienten und medizinischem Fachpersonal
  • Zusammenarbeit mit internationalen Partnern.

Die Implementierung der Empfehlungen aus dem "lessons learnt exercise" stärkt das regulatorische Rahmenwerk und ergänzt das dem Stand der Wissenschaft entsprechende Ergebnis des Artikel 5(3)-Verfahrens.

18. Welche regulatorischen Anforderungen gelten für andere Länder?

Die europäischen Behörden kooperieren mit Behörden in den USA, Kanada, Japan, Singapur, der Schweiz und Australien zum Thema Nitrosamin-Verunreinigungen. Fragen zu regulatorischen Anforderungen sind an die jeweiligen Behörden zu richten.

19. Wie ist vorzugehen bei Verlängerung von Zulassungen und Anträgen auf Änderungen, die nicht in den Artikel 5(3)-Empfehlungen genannten sind?

Bei solchen Änderungsanträgen oder Anträgen auf Verlängerung einer Zulassung ist grundsätzlich keine Risikobewertung erforderlich. In Ausnahmefällen können jedoch während der Bearbeitungsphase eines Antrags Fragen nach einem potentiellen Verunreinigungsrisiko mit Nitrosaminen gestellt werden.

Über den Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.

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