Neue Qualitätsstandards für medizinisches Cannabis und CBD
Im Amerikanischen Arzneibuch (United States Pharmacopeia - USP) sowie im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) wurden kürzlich mehrere Monographien (bzw. Entwürfe) zu Cannabisblüten und Cannabidiol (CBD) veröffentlicht, die Qualitätsstandards und Prüfverfahren umfassen. Die neuen Standards sollen die Sicherheit und die gleichbleibende Qualität von Cannabisprodukten verbessern, die für medizinische Zwecke eingesetzt werden. Die Monographien befassen sich mit verschiedenen Aspekten, wie den Spezifikationsbereichen für aktive Bestandteile, den Grenzwerten für mikrobielle Kontamination, den Prüfungen auf Verunreinigungen und den Anforderungen hinsichtlich der Kennzeichnung. Der vorliegende Artikel fasst einige der kürzlich erfolgten Aktualisierungen zusammen.
Monographien des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.)
Im Europäischen Arzneibuch wurden die Monographien Cannabis Flower (Cannabisblüten) und Cannabidiol aufgenommen, die seit Juli 2024 gelten. Es wird erwartet, dass die Monographie Cannabis flower in Ländern wie den Niederlanden, Dänemark, Deutschland und der Schweiz die aktuell vorliegenden nationalen Monographien ersetzen wird. Die Monographie deckt Ausgangsstoffe (beispielsweise für die Zubereitung von Extrakten) und als Arzneimittel verschriebenes Cannabis ab. Sie enthält für Inhalationsprodukte striktere Vorschriften hinsichtlich der Grenzwerte für Kontaminanten, um das Risiko für vulnerable Patientengruppen zu senken.
Für Cannabisblüten-Produkte sind die Grenzwerte für Schwermetalle (Pb, As, Cd, Hg) signifikant niedriger als die in der allgemeinen Monographie des Europäischen Arzneibuchs Pflanzliche Drogen vorgesehenen Grenzwerte, was die mit der Inhalation verbundenen Risiken widerspiegelt. Verglichen mit der Entwurfsfassung, die im Jahr 2022 veröffentlicht wurde (Pharmeuropa 34.4), sind zusätzliche Anforderungen hinsichtlich der Gehalts-Grenzwerte, im Abschnitt zur Herstellung und bei der Prüfung auf Fremde Bestandteile festgelegt worden. Ist die pflanzliche Droge für die Verschreibung an Patienten vorgesehen, enthält sie keine Samen. Hinsichtlich anderer Kontaminanten wie beispielsweise Mykotoxine, Pestizide und mikrobielle Kontaminanten (d. h. gemäß Ph. Eur. 5.1.8 oder 5.1.4 je nach Art der Anwendung) ist es jedoch nach wie vor erforderlich, auf die allgemeine Monographie des Europäischen Arzneibuchs Pflanzliche Drogen Bezug zu nehmen. Der Grenzwert für den Trocknungsverlust (Loss on Drying LOD) wurde bei maximal 12,0 % festgesetzt (in der Entwurfsfassung wurden maximal 10,0 % vorgeschlagen).
Darüber hinaus wird in der finalen Cannabidiol-Monographie des Europäischen Arzneibuchs jetzt ausdrücklich festgelegt, dass Ph. Eur. Cannabidiol (CBD) aus der Pflanze Cannabis sativa L. isoliert wird. In der im Jahr 2022 veröffentlichten Entwurfsfassung (Pharmeuropa 34.4) wurde hingegen vorgeschlagen, nur festzulegen, dass Cannabidiol aus natürlichen Quellen isoliert wird.
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Monographie-Entwürfe des Amerikanischen Arzneibuchs (USP)
Das USP Herbal Medicines Compendium (HMC - Kompendium über pflanzliche Arzneimittel) hat im April 2024 den Monographie-Entwurf Cannabis Species Inflorescence (Blütenstand) veröffentlicht, welcher den Entwurf aus dem Jahr 2023 ersetzt. Zu den wesentlichen Aktualisierungen zählt die Anpassung der Spezifikationsgrenzen der Gehalte von Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) von 80-120 % auf 90-110 %, um diese an die Standards für Arzneimittel anzugleichen. Die neue Monographie bietet auch zwei Optionen für die Prüfung auf mikrobielle Kontamination. Bei der einen werden Standardgrenzwerte verwendet, während bei der anderen Option striktere Grenzwerte für vulnerable Bevölkerungsgruppen wie immungeschwächte Patientinnen und Patienten gelten, um das Risiko einer Infektion durch die Inhalation von Cannabis zu minimieren:
- Option 1: Grenzwert von 105 KBE/g für die Gesamtzahl aerober Mikroorganismen und von 104 KBE/g für die Gesamtzahl an Hefen und Schimmelpilzen, Grenzwert von 10³ KBE/g für Gallensalze tolerierende gramnegative Bakterien sowie Abwesenheit spezifizierter Mikroorganismen.
- Option 2: Striktere Grenzwerte für vulnerable Bevölkerungsgruppen, wobei für die Gesamtzahl aerober Mikroorganismen ein Grenzwert von 10² KBE/g und für die Gesamtzahl an Hefen und Schimmelpilzen ein Grenzwert von 101 KBE/g gelten, spezifizierte Mikroorganismen nicht vorhanden sein dürfen und die Methoden aus den USP-Kapiteln und anzuwenden sind.
Im Pharmacopeial Forum (PF 50.3) hat die USP darüber hinaus einen überarbeiteten Entwurf für eine neue Monographie für Cannabidiol (CBD) vorgeschlagen, wobei der Schwerpunkt auf CBD gelegt wird, das aus natürlichen Quellen gewonnen wird, weniger auf CBD aus synthetischer Produktion. Verglichen mit der vorherigen Fassung, die im PF 48.1 (2022) veröffentlicht worden war, zählen zu den wesentlichen Veränderungen neue Prüfmethoden für organische Verunreinigungen, ein neues Verfahren für die Flüssigchromatographie sowie striktere Grenzwerte hinsichtlich des Wassergehalts (der Grenzwert für den Wassergehalt wurde von den vorher vorgeschlagenen 1,0 % auf 0,3 % gesenkt (bestimmt nach USP ). Die Gewinnung von CBD auf synthetischem Weg könnte zu anderen Verunreinigungsprofilen führen. Der überarbeitete Vorschlag umfasst allerdings keine Spezifikationen für solches synthetisch gewonnenes CBD. Synthetische Verunreinigungen (z. B. Olivetol, 4-Monobromo-CBD) könnten dazu herangezogen werden, natürlich gewonnenes CBD von synthetisch hergestelltem CBD zu unterscheiden. Die entsprechenden Prüfungen sind aber nicht mehr in den Prüfungen auf das Vorliegen organischer Verunreinigungen enthalten.
Außerdem hat die USP letztes Jahr im Pharmacopeial Forum (PF) 49.3 einen weiteren Kapitelentwurf veröffentlicht: Quality Considerations for Cannabis and Cannabis-Derived Products for Clinical Research (Qualitätsüberlegungen in Bezug auf Cannabis und aus Cannabis gewonnene Produkte für die klinische Forschung). Das vorgeschlagene neue USP-Kapitel enthält einen Anhang mit hilfreichen Abbildungen zu Folgendem:
- Makroskopische und mikroskopische Merkmale der Cannabisblüte,
- HPTLC- / HPLC-und GC-Profile von Cannabinoiden,
- Fingerprints der drei Cannabis-Chemotypen vor und nach der Decarboxylierung,
- Häufig beobachtete dominante und co-dominante Terpene in kommerziellen Cannabisblüten.
Studie der FDA zu elementaren Verunreinigungen in Cannabisdämpfen
Nach dem bereits zuvor veröffentlichten Artikel über mikrobielle Kontamination (siehe Investigation of microorganisms in cannabis after heating in a commercial vaporizer (Untersuchung von Mikroorganismen in Cannabis nach der Erhitzung in einem kommerziellen Verdampfer) in Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 13. Januar 2023, Band 12 - 2022) haben Autoren der FDA kürzlich einen Artikel über elementare Verunreinigungen in Cannabis nach der Verdampfung veröffentlicht. Im Rahmen der experimentellen Studie wurden ein einziger Verdampfer und drei Cannabis-Materialien verwendet, um die Annahme zu stützen, dass während des Verdampfungsprozesses unter den angewandten Studienbedingungen keine Schwermetalle von dem Cannabismaterial in den Cannabisdampf übergehen. Bei der Studie zeigte sich, dass elementare Verunreinigungen wie Blei, Arsen, Cadmium und Quecksilber unter den standardmäßigen Erhitzungsbedingungen nicht in signifikantem Maß vom Cannabis in den Dampf übergehen. Diese Verunreinigungen könnten jedoch bei höheren Temperaturen oder bei einer längeren Erhitzungsdauer übergehen, was weitere Forschung erforderlich macht, um die Sicherheit über die unterschiedlichen Anwendungswege hinweg zu bestätigen (siehe Analysis of elemental impurities in cannabis followingvaporization (Analyse elementarer Verunreinigungen in Cannabis nach der Verdampfung), in Talanta Open, Band 9, 2024).
Lagerung und Kennzeichnung
In der Monographie Cannabis flower des Europäischen Arzneibuchs wird festgelegt, dass die Blüten in einem luftdichten Behältnis gelagert werden müssen. Auf dem Etikett werden der Gehalt an Gesamt-THC und -CBD in Prozent angegeben. Zusätzlich wird auf dem Etikett angegeben, ob die pflanzliche Droge als Arzneimittel für Patienten gedacht ist. In dem USP HMC Monografie-Entwurf (Cannabis Species Inflorescence) wird zudem Folgendes vorgeschrieben: An einem kühlen und trockenen Ort in gut verschlossenen Behältnissen und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt aufbewahren. Die Wasseraktivität während der Lagerung sollte bei 0,60 ± 0,05 gehalten werden. Im USP-Kapitel wird kühl definiert als jede Temperatur zwischen 8 und 15°C und ein trockener Ort als ein Ort, dessen durchschnittliche relative Luftfeuchtigkeit bei 20°C 40 % nicht übersteigt oder den entsprechenden Wasserdampfdruck bei anderen Temperaturen. Ein Produkt, dessen Lagerung an einem kühlen Ort vorgeschrieben ist, kann jedoch alternativ gekühlt gelagert und versandt werden (z. B. in einer Kühlbox), sofern dies in der individuellen Monographie nicht anderweitig spezifiziert ist.
Gemäß der USP wird auf dem Etikett Folgendes angegeben:
- Der Name des Artikels als Cannabis Species Inflorescence (Blütenstand) und der wissenschaftliche lateinische Name (binomiale Nomenklatur) als Cannabis sativa L.
- Der Gehalt an Gesamt-THC-zugehörigen Bestandteilen (THCA, Δ9-THC) und der Gehalt der Gesamt-CBD-zugehörigen Bestandteile (CBD, CBDA) in mg/g. Auf dem Etikett wird auch angegeben, ob der THC-dominante, der CBD-dominante oder der THC/CBD-intermediäre Chemotyp vorliegt.
- Die Methode, die für die Bestimmung des Gehalts an Cannabinoiden verwendet wird (wenn nicht das vorgeschlagene Verfahren 1 genutzt wird).
- Alle weiteren vorliegenden Cannabinoide, deren Gehalt 10 mg/g übersteigt.
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Des Weiteren wird auf dem Etikett angegeben, ob das Material behandelt wurde, um die mikrobielle Belastung zu reduzieren, und welche Methode hierfür eingesetzt wurde. Wenn das Produkt den Grenzwerten für eine inhalative Anwendung entspricht, sollte auf dem Etikett - auch als Hilfestellung für vulnerable Bevölkerungsgruppen bei der Auswahl eines mit weniger Risiken verbundenen Produkts - angegeben werden, dass das Produkt eine reduzierte mikrobielle Belastung aufweist.
Auswirkungen und nächste Schritte
Interessenvertreter sind aufgefordert, ihren Input zu den über arbeiteten USP-Vorschlägen zu geben. Dies gilt insbesondere in Bezug auf die mikrobiellen Grenzwerte, die Verunreinigungsprofile und die Spezifikationen hinsichtlich der Gehaltswerte. Die Aktualisierungen spiegeln die Bemühung wider, sicherzustellen, dass medizinische Cannabisprodukte die regulatorischen Anforderungen erfüllen. Mithilfe der Überarbeitungen sollen die Qualitätsstandards für Cannabis darüber hinaus an diejenigen für andere pflanzliche Arzneimittel angeglichen werden, wodurch eine sichere und wirksame Anwendung gewährleistet wird. Im Hinblick auf die Vereinfachung der globalen Distribution von medizinischem Cannabis wäre eine Harmonisierung der vorgestellten Arzneibuchmonographien wünschenswert.
Über die Autorin:
Dr. Andrea Kühn-Hebecker
... ist seit 2015 bei CONCEPT HEIDELBERG und als Fachbereichsleiterin verantwortlich für die Themen Packaging, Phytopharmaka, Entwicklung und Life Cycle Management.
