Medizinisches Cannabis Wie wird man "GMP-Ready"?

Einleitung

Eine steigende Zahl an Ländern legalisiert Cannabis für medizinische Zwecke. So wird derzeit in Neuseeland¹, Belgien² und Frankreich darüber diskutiert, dem Beispiel Deutschlands zu folgen, wo die Verwendung von Cannabis für medizinische Zwecke 2017 legalisiert wurde.³

In den USA wurde Marihuana mittlerweile in 34 Bundesstaaten zur medizinischen Verwendung oder sogar zum Freizeitkonsum (11 US-Staaten) legalisiert, nicht jedoch unter dem US-Bundesgesetz. Zusätzlich zum bereits legalisierten Marihuana (zur medizinischen Verwendung und zum Freizeitkonsum) hat Kanada eine neue "Edibles"-Verordnung für essbare und für topische Cannabis-Produkte vorgeschlagen.

In Frankreich wurde kürzlich ein Rahmen für die Durchführung eines französischen Pilotprogramms für medizinisches Cannabis zusammen mit einem Dossier veröffentlicht, das auf den Empfehlungen des französischen Comité scientifique spécialisé temporaire (CSST)⁴ basiert. Eines der wichtigsten Ziele dieses Programms ist die Bewertung der Verschreibung und der Dosierung von Cannabis sowie der Akzeptanz von Cannabis unter medizinischem Fachpersonal und Patienten. Darüber hinaus werden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für medizinisches Cannabis erhoben. Es wird erwartet, dass das für zwei Jahre angelegte Pilotprogramm in der zweiten Hälfte des Jahres 2020 beginnt. Folglich wird medizinisches Cannabis in Frankreich nicht vor Ende 2022 legalisiert werden.

Darüber hinaus hat Health Canada (HC) einen regulatorischen Ansatz für eine neue Klasse von Cannabisprodukten vorgeschlagen, die als Cannabis Health Products (CHPs) bezeichnet werden und keine Kontrolle durch einen Arzt erfordern würden.⁵ Laut Health Canada besteht ein wachsendes Interesse an einer möglichen therapeutischen Verwendung von Cannabis bei geringfügigen Beschwerden. Zudem kommen vermehrt Cannabisprodukte mit nicht genehmigten gesundheitsbezogenen Angaben illegal auf den Markt, wie beispielsweise Cannabidiol (CBD)-Produkte. Das sind Produkte, die nicht mehr als 10 ppm Tetrahydrocannabinol (THC) enthalten. Das Interesse an diesen CBDProdukten hat auch in den USA zugenommen, seit der US-amerikanische Kongress im Dezember 2018 den "Agriculture Improvement Act of 2018" ("Farm Bill 2018") verabschiedete.⁶ Dieses Gesetz etablierte unter anderem eine neue Kategorie von legalem Cannabis, die als "Hanf" eingestuft wurde - definiert als Cannabis und Cannabis-Derivate mit nicht mehr als 0,3 Prozent THC (bezogen auf das Trockengewicht). In Frankreich ist der Vertrieb von Produkten auf CBD-Basis verboten, wenn sie Spuren von THC enthalten und/oder aus nicht zugelassenen Sorten und/oder Pflanzenteilen gewonnen werden⁷. Hersteller und Verkäufer von CBD-Produkten dürfen keine Angaben zur therapeutischen Verwendung/ Wirkung machen.

Die FDA hat jedoch das medizinische Cannabis- Produkt Epidyolex zugelassen, und die EMA folgte letztes Jahr und ließ Epidyolex für die Behandlung seltener Formen der kindlichen Epilepsie zu. Epidyolex enthält hochreines Cannabidiol (CBD) als aktiven Wirkstoff. Es ist das erste CBD-Produkt, das im zentralisierten Zulassungsverfahren der EU einen positiven Bescheid erhalten hat.

Nach diesen weltweiten Entwicklungen wird es einen steigenden Bedarf an Herstellern/Lieferanten geben, die Apotheker, Ärzte und Patienten mit diesem neu legalisierten Arzneimittel (d. h. Cannabisblüten) versorgen.

Was ist "Cannabis in medizinischer Qualität"?

Mehrere europäische Länder haben Arzneibuch-Monographien für Cannabisblüten (z. B. die deutsche DAB Monographie⁸, die dänische Monographie⁹) und Extrakte (der deutsche DAB Monographie-Entwurf¹⁰) veröffentlicht. Darüber hinaus haben andere Länder wie beispielsweise Neuseeland (NZ) und die USA ihre eigenen Qualitätsstandards (NZ Product Quality Standards Monograph¹; American Herbal Pharmacopoeia: Cannabis Inflorescence and Leaf (2013)). Diese Standards sind derzeit jedoch nicht harmonisiert - weder zwischen den EU-Mitgliedstaaten, noch zwischen der EU und/oder Kanada, den USA, Neuseeland etc.

Seminarempfehlung

Heidelberg, Germany18/19 June 2024

GMP and Quality Requirements for Radiopharmaceuticals

 

In Europa müssen diese Produkte die maßgeblichen Anforderungen erfüllen, die im Arzneimittelgesetz (einschließlich der Arzneibücher, EU-GMP/GDP und GACP) und im Betäubungsmittelgesetz niedergelegt sind. In Deutschland hat das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) beispielsweise durch die Einrichtung der Cannabisagentur neue Aufgaben übernommen. Diese Agentur soll dazu beitragen, die Versorgung mit Cannabis in medizinischer Qualität sicherzustellen. Das Cannabis ist nicht dazu bestimmt, in irgendeiner Phase des Kauf-, Ernte- oder Vertriebsprozesses direkt beim BfArM gelagert zu werden. Diese Schritte werden von genehmigten Produzenten oder anderen beauftragten Unternehmen (z. B. Lieferanten, Importeure) durchgeführt. Daher wird die Agentur lediglich den Anbau, die Ernte, die Verarbeitung, die Qualitätssicherung, die Lagerung, die Verpackung und den Vertrieb von Cannabis an Großhändler, Apotheker oder Hersteller verwalten und überwachen.

Die EU-GMP-Inspektorate wiederum sind für die Erteilung von Herstellungs- und Importlizenzen oder von EU-GMP-Zertifikaten zuständig. So führen sie Inspektionen an den Standorten der Hersteller durch, die diese Zertifikate und Lizenzen beantragen. Der Ausgangspunkt für ein deutsches GMP-Zertifikat beispielsweise ist ein Unternehmen mit Sitz in Deutschland, das bei der zuständigen lokalen Behörde ein solches Zertifikat beantragt.¹¹

Viele Fragen bleiben offen

Nachfolgend werden einige der Fragen aufgeführt, die derzeit im Zusammenhang mit medizinischem Cannabis intensiv diskutiert werden:

• Wann endet GACP (Good Agricultural and Collection Practice12) und wann beginnt EU-GMP (Gute Herstellungspraxis¹³)?
  - Anbau: Welche Anforderungen gibt es in Bezug auf Boden, Licht, Bewässerung, Einrichtungen usw.?
  - Ernte: Welche Schritte fallen unter "Ernte" - z. B. Schneiden, Zerkleinern und Waschen?
  - Nach der Ernte: Ist das EU-GMP-Zertifikat nur für die Schritte vom "Trocknen bis zum Verpacken" oder für den vollständigen Herstellungszyklus ("vom Anbau bis zum Verpacken") erforderlich?
• Was für Anforderungen gibt es hinsichtlich der physischen Sicherheitsmaßnahmen?
• Was muss in Bezug auf EU-GDP (Gute Vertriebspraxis¹⁴) berücksichtigt werden?
• Wie kann man eine Herstellungserlaubnis, eine Einfuhrlizenz erhalten? Wie bekommt man ein EUGMP- Zertifikat?
• Was sind die Anforderungen des (deutschen) Betäubungsmittelgesetzes und/oder des Einheits-Übereinkommens über Suchtstoffe15?
• Welche Qualitätsanforderungen gibt es für Cannabisblüten und Extrakte? Gibt es spezielle Anforderungen für Extraktionsmittel, die für die Herstellung von Cannabisextrakten verwendet werden?
• Welche Unterschiede gibt es zwischen den einzelnen Arzneibuch-Monographien und Qualitätsstandards (z. B. in Bezug auf Pestizide, Schwermetalle, mikrobiologische Kontamination, Mykotoxine)?
• Ausrüstung/Herstellung: Was ist in Bezug auf Qualifizierung und Validierung zu berücksichtigen?
• Welche Art von Dekontaminationsmethode kann verwendet werden/ist erlaubt? Im Gegensatz zu den USA ist in der EU beispielsweise die Verwendung von Ethylenoxid für pflanzliche Arzneimittel/ Ausgangsstoffe verboten.
• Welche Anforderungen gibt es an die Stabilität? Welche Aspekte müssen analytische Labore berücksichtigen?
• Welche Lücken gibt es zwischen GPP (Good Production Practices^{1, 16}) und EU-GMP?
• Was wird bei EU-GMP-Inspektionen überprüft?

EU-GMP versus GPP

Da es derzeit keine weltweit und/oder in der EU harmonisierten Rechtsvorschriften (z. B. in Bezug auf Arzneibücher usw.) gibt, sind einige der oben aufgeführten Themen von großer Bedeutung für Erzeuger/Lieferanten und Exporteure/Importeure sowohl in der EU als auch außerhalb der EU.

• Der EU-GMP-Leitfaden enthält beispielsweise grundlegende Anforderungen an:
• das Pharmazeutische Qualitätssystem (PQS),
• das Personal,
• die Räumlichkeiten und Ausrüstung (einschließlich Qualifizierung),
• die Dokumentation (einschließlich Aufzeichnungen und Datenintegrität),
• die Validierung (einschließlich Herstellung, Computersysteme und analytischer Methoden),
• die Produktion,
• die Qualitätskontrolle (einschließlich Stabilitätsprogramm),
• die Chargen-Freigabe durch die QP,
• ausgelagerte Tätigkeiten (einschließlich Audits),
• Beanstandungen und Rückrufe und
• die Selbstinspektion. 

Seminarempfehlung

Mannheim10./11. Oktober 2024

Pharmazeutische Packmittel aus Kunststoff und Elastomeren (PM 3)

Darüber hinaus bietet Anhang 7 - Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln des EU-GMP-Leitfadens eine Anleitung für die Anwendung von GACP. Die GACP-Regeln enthalten geeignete Hinweise und legen grundlegende Regeln fest, die an besondere Bedingungen angepasst werden können. Der Grundsatz der GACP-Regeln unterscheidet sich von der stark regulierten Guten Herstellungspraxis. Umfang und Anforderungen gemäß den GACP-Regeln müssen von Fall zu Fall festgelegt werden. Laut Anhang 7 sind für die ersten Schritte, die auf dem Feld stattfinden, die Standards der GACP-Regeln anzuwenden. GMP ist für die weiteren Schritte des Zerschneidens und Trocknens anwendbar.

In Kanada ist beispielsweise die Anwendung von GPP (Good Production Practices) für den Anbau von medizinischem Cannabis verpflichtend.^{16, 17} Bislang regelt der GPP-Rahmen den Anbau und die Verarbeitung aller Cannabis-Erzeugnisse sowohl für die medizinische Anwendung als auch für den Freizeitkonsum. Die wichtigsten Bestandteile der GPP-Regeln betreffen Einrichtungen und Ausrüstungen, Hygiene, Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, das Führen von Aufzeichnungen und Anforderungen an die Sicherheitsmaßnahmen.¹⁸

Gemäß Referenz ¹ gibt es eine Reihe von Bereichen, in denen die beiden Standards EU-GMP und GPP nicht übereinstimmen. Der GMP-Leitfaden ist "detaillierter und enthält Grundsätze und Hinweise" darüber, was in ein pharmazeutisches Qualitätssystem aufgenommen werden muss, um es zu erfüllen, "während der GPP-Standard weniger Details enthält und daher offener für Auslegungen ist. Dieser Unterschied macht es schwierig, die beiden Regelwerke direkt zu vergleichen." So ist es beispielsweise nach GPP nicht erforderlich, eine Stabilitätsprüfung durchzuführen. Gemäß dem GMP-Leitfaden ist das nach den ICH-Q1-Vorgaben erstellte und durchgeführte Stabilitätsprogramm erforderlich, um die Haltbarkeit des Produkts festzulegen. Darüber hinaus ist nach EU-GMP eine vollständige Validierung als Teil des pharmazeutischen Qualitätssystems erforderlich, während dies nach GPP derzeit nicht verlangt wird¹.

Da es einige grundlegende Unterschiede zwischen GPP und EU-GMP gibt (die noch im Detail festzustellen sind), müssen Lieferanten, die nicht aus der EU kommen, EU-GMP-Standards einhalten, wenn sie medizinisches Cannabis für den EU-Markt liefern möchten. Da es derzeit jedoch noch keinen harmonisierten EU-Standard für medizinisches Cannabis gibt (z. B. Ph. Eur. Monographie), müssen zusätzlich zum EU-GMP-Leitfaden nationale Rechtsvorschriften, Leitlinien und Monographien befolgt und angewendet werden.

ECA-Arbeitsgruppe "Cannabis"

Um die Entwicklung eines harmonisierten "GMP"-Standards für medizinisches Cannabis voranzutreiben, richtet die ECA Foundation derzeit eine Arbeitsgruppe ein, die einen Überblick über die aktuell weltweit verfügbaren Leitlinien erstellen wird. Zudem möchte die Gruppe an einem "Whitepaper" oder einer Art Rahmen arbeiten, um die Entwicklung eines harmonisierten Standards auf globaler Ebene zu unterstützen und die derzeit bestehenden Lücken zwischen den verschiedenen regionalen Ansätzen und Vorschriften aufzuzeigen und ggf. zu schließen.

 

Autor:
Dr. Andrea Kühn- Hebecker
... ist seit 2015 bei CONCEPT HEIDELBERG und als Fachbereichsleiterin verantwortlich für die Themen Packaging, Entwicklung und Life Cycle Management.

Fußnoten:
¹ https://www.health.govt.nz/publication/medicinal-cannabis-scheme-consultation
² https://www.vbb.com/insights/corporate-commercial-regulatory/belgium-new-legislation-in-the-making-on-cannabis-for-medical-use
³ https://www.bfarm.de/DE/Bundesopiumstelle/Cannabis/_node.html
⁴ Cannabis à visée thérapeutique: Projet d’expérimentation (https://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Cannabis-a-visee-therapeutique-en-France-L-ANSM-publie-la-proposition-du-Comite-d-experts-sur-le-cadre-de-la-phase-experimentale-de-mise-a-disposition-Point-d-Information)
⁵ Consultation on Potential Market for Cannabis Health Products that would not Require Practitioner Oversight (https://www.canada.ca/en/health-canada/programs/consultationpotential-market-cannabis/document.html)
⁶ https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-new-steps-advance-agencys-continued-evaluation
⁷ Mildeca: https://www.drogues.gouv.fr/actualites/cannabidiol-cbd-point-legislation
⁸ DAB (Deutsches Arzneibuch) Monographie „Cannabisblüten (Cannabis flos)“, BAnz AT 12.05.2017 B7 & BAnz AT 24.04.2018 B5
⁹ Monographie (Dänisches Arzneibuch), Dansk monografi „Cannabisblomst (Cannabis flos)“, Produktformer for medicinsk cannabis, Journalnummer: Sundheds- og Ældremin., Lægemiddelstyrelsen, j.nr. 2019021125
¹⁰ DAB Monographie-Entwurf (Deutsches Arzneibuch) „Eingestellter Cannabis-Extrakt (Cannabis extractum normatum)“, BAnz AT 06.05.2019 B6
¹¹ GMP Zertifizierung und GMP Zertifikat in der Pharma Industrie – Was ist das? (https://www.concept-heidelberg.de/services/gmp-zertifizierung.html)
¹² Good agricultural and collection practice for starting materials of herbal origin (https://www.ema.europa.eu/en/good-agricultural-collection-practice-starting-materials-herbalorigin)
¹³ EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en)
¹⁴ Grundsätze der guten Vertriebspraxis für Arzneimittel und Wirkstoffe für Humanarzneimittel (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en)
¹⁵ Einheits-Übereinkommen der Vereinten Nationen von 1961 über Suchtstoffe
¹⁶ Good Production Practices Guide for Cannabis – Requirements under Part 5 of the Cannabis Regulations (ISBN: 978-0-660-25850-8), 2019
¹⁷ https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/licensed-producers/additional-information-licensed-producers-under-access-cannabis-medical-purposes-regulations.html#a2
¹⁸ https://www.cannabiscomplianceinc.com/application-of-gmp-in-the-cannabis-industry/