Lieferantenqualifizierung: Die Beschaffung von Fertigspritzen-Komponenten als Herausforderung für aufstrebende Biotechnologieunternehmen
Auf den Märkten für Arzneimittelentwicklung weltweit gewinnen Fertigspritzen als bevorzugte Verabreichungsmethode weiter an Bedeutung. Grund dafür sind die vielen Vorteile, die diese Kombinationsprodukte hinsichtlich des Containment bieten.
Unabhängig davon, ob die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal, Pflegekräfte oder Patient*innen erfolgt, bietet die Verwendung einer Fertigspritze die Gewissheit, dass die Stabilität und Integrität des Arzneimittels durch sterile Aufbewahrungsbedingungen geschützt sind und dass eine präzise Dosis mit größerer Genauigkeit verabreicht werden kann als bei der manuellen Zubereitung aus einer Durchstechflasche.1 Insbesondere für aufstrebende Biotechnologieunternehmen sind diese Vorteile angesichts der vielen Herausforderungen, die mit der Verpackung, Lagerung und Verabreichung empfindlicher und komplexer Biologika verbunden sind, besonders attraktiv.
Doch während die erfolgreiche Entwicklung einer Fertigspritze die Bedenken und Belastungen im Zusammenhang mit der Verabreichung eines injizierbaren Arzneimittels verringert, wird dieser Punkt erst erreicht, nachdem die Pharmaunternehmen den komplexen und streng kontrollierten Entwicklungsprozess durchlaufen haben, der durch die Tatsache, dass Fertigspritzen als Kombinationsprodukte reguliert sind, noch weiter erschwert wird. Sponsoren, die sich dieser Herausforderung stellen, sind letztendlich dafür verantwortlich, mehrere Komponentenlieferanten auszuwählen, zu bewerten, zu qualifizieren und zu genehmigen, um einen robusten, effizienten Rahmen zu schaffen, der für die konsistente Herstellung hochwertiger, steriler Kombinationsprodukte erforderlich ist, welche den strengen Anforderungen der globalen Aufsichtsbehörden entsprechen. Da es jedoch keine vorgefertigte Vorlage gibt, ist dieser Lieferantenauswahlprozess alles andere als einfach. Für jede Komponente müssen mehrere Phasen durchlaufen werden, von der ersten Planung und Festlegung des Umfangs bis hin zur Qualifizierung und Überprüfung der Dokumentation. Diese einzelnen Schritte müssen dann zu einem kohärenten Ganzen zusammengefügt werden. Es versteht sich von selbst, dass ein solcher Prozess mit möglichen Fallstricken behaftet ist. Wenn Fehler gemacht werden oder Probleme auftreten, kann dies zu Verzögerungen bei der geplanten Entwicklung eines Arzneimittels sowie zu zusätzlichen Kosten führen. Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass Meilensteine verpasst, Markteinführungstermine verschoben und Marktumsätze eingebüßt werden.
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Umgekehrt lassen sich Risiken auf ein Minimum reduzieren, wenn die vielen beweglichen Teile dieses Lieferantenauswahlprozesses sorgfältig berücksichtigt und kontrolliert werden. In diesem Artikel behandeln wir einige Aspekte, die aufstrebende Biotechnologieunternehmen beachten sollten, wenn es darum geht, eine robuste, zuverlässige Lieferkette für Fertigspritzen aufzubauen, die aus mehreren Komponentenlieferanten besteht. Außerdem geben wir Hinweise zu den wichtigsten regulatorischen Aspekten, zu Ansätzen, die zur Beschleunigung der Entwicklungspläne beitragen können, und zu Faktoren, die einen mit potenziellen Schwierigkeiten behafteten Prozess weiter behindern können.
Auf den ersten Blick scheint die relativ begrenzte Anzahl von Komponenten, aus denen eine Fertigspritze besteht – Glas-/Kunststoffzylinder, Kolbenstopfen, Nadelschutz/Spitzenkappe –, keine große Herausforderung für die Beschaffung darzustellen. Da jedoch für jede Komponente unterschiedliche Lieferanten zuständig sind, müssen Unternehmen zahlreiche Anforderungen erfüllen, um die kritischen Qualitätssicherungsmaßnahmen gemäß den aktuellen cGMP-Vorschriften (Current Good Manufacturing Practice) zu gewährleisten. Diese umfassenden Maßnahmen sind ein wesentlicher Bestandteil der systematischen Bewertung der Fähigkeiten, Herstellungsverfahren und Qualitätskontrollen eines Komponentenlieferanten und dienen dem Nachweis der Einhaltung von Vorschriften wie Part 211 (Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals) und Part 820 (Quality Management System Regulation) des Title 21 des Code of Federal Regulations in den Vereinigten Staaten (21 CFR Part 211 & 820) und den GMP-Richtlinien der Europäischen Union (EU GMP) nachzuweisen.2, 3
Es ist verständlich, dass aufstrebende Biotechnologieunternehmen den gesamten Bereich der Komponenten- und Lieferantenauswahl als eine schier unüberwindbare Herausforderung betrachten, die ihnen im Weg steht, wenn sie ihr vielversprechendes Molekül über den bevorzugten Verabreichungsmechanismus einer Fertigspritze zu den Patient*innen bringen wollen. Für Unternehmen in dieser Situation, insbesondere für diejenigen, die noch keine positiven Erfahrungen mit der Einrichtung einer konformen Lieferketteninfrastruktur haben, ist der Weg nach vorne mit anspruchsvollen und heiklen Fragen und Entscheidungen gepflastert. In jeder Phase ist es entscheidend, fundierte Entscheidungen über Komponenten und Lieferpartner zu treffen, um die Entwicklungszeit zu optimieren, die Ressourceneffizienz zu maximieren und unnötige Komplexität zu vermeiden, die eine Markteinführung verzögern kann.
Leider gibt es für Biotechnologieunternehmen, die mehrere ausgelagerte Beschaffungsverträge abschließen müssen, derzeit keine Möglichkeit, den Suchprozess zu verkürzen oder zu verschlanken, der zwangsläufig zeit- und ressourcenintensiv ist, um sicherzustellen, dass die Herstellungsvereinbarungen gemäß den EU-GMP-Richtlinien angemessen definiert, vereinbart und kontrolliert sind. In einem ersten Schritt werden die Unternehmen ihre Anforderungen anhand einer ersten Anforderungsbewertung prüfen, um die Spezifikationen für jedes einzelne Teil eines Produkts festzulegen. Anschließend müssen sie den Markt nach potenziellen Lieferanten absuchen, wobei vielversprechende Kandidaten im Rahmen einer Bewertung ihrer Produktionskapazitäten und zur Überprüfung ihrer Qualitäts- und Konformitätsnachweise eine Informationsanfrage (Requests For Information = RFI) erhalten. Im Rahmen dieses umfassenden Due-Diligence-Prozesses werden auch Risikobewertungen und Lieferantenqualifikationsprüfungen durchgeführt, wobei sensible Geschäftsinformationen durch die vorherige Unterzeichnung von Vertraulichkeitsvereinbarungen (Confidential Disclosure Agreements = CDAs) geschützt werden.
Bei jeder Verhandlung müssen die internen Rechtsteams mit den Rechtsteams der Lieferanten zusammenarbeiten, um eine einvernehmliche Vereinbarung in Bezug auf den Datenschutz zu erzielen, wobei der Schwerpunkt auf den Geschäftsbedingungen, Vertraulichkeitsklauseln und Qualitätsaspekten liegt. In einigen Fällen müssen Vereinbarungen zwischen mehreren Interessengruppen gleichzeitig ausgehandelt werden, was die Komplexität zusätzlich erhöht.
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Unter Wahrung der Vertraulichkeit können Pharmaunternehmen eine genauere Bewertung ihrer Lieferanten hinsichtlich ihrer Fähigkeiten, Herstellungsverfahren und Qualitätskontrollen vornehmen. Die Bedeutung von Qualitätsmanagementsystemen wird beispielsweise in der Richtlinie ICH Q10 des International Council for Harmonisation (ICH) hervorgehoben, die ein Modell für die Umsetzung eines pharmazeutischen Qualitätssystems auf der Grundlage der Qualitätskonzepte der Internationalen Organisation für Normung (ISO) und unter Einbeziehung der geltenden Aspekte der GMP-Vorschriften enthält. In Kapitel 2.7 stellt ICH Q10 klar: The pharmaceutical company is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities and quality of purchased materials.Dies sollte eine Bewertung der Eignung und Kompetenz eines Lieferanten, die Notwendigkeit der Festlegung von Verantwortlichkeiten und Kommunikationsprozessen für qualitätsbezogene Aktivitäten, die kontinuierliche Überwachung und Überprüfung der Leistung von Auftragnehmern sowie die Überwachung der eingehenden Ausgangsstoffe und Materialien umfassen, um sicherzustellen, dass diese aus zugelassenen Quellen über die vereinbarte Lieferkette stammen.
Audits sind für den Lieferantenqualifizierungsprozess von entscheidender Bedeutung; in Kapitel 5.29 der EU-GMP-Richtlinien wird ihre wichtige Rolle bei der Bewertung potenzieller Anbieter in der Lieferkette hervorgehoben. Sie sind jedoch nur eine Art der Bewertung, und Qualifizierungsmaßnahmen sollten auch andere relevante Dokumente und Aufzeichnungen umfassen, um ein dreidimensionales Bild der Referenzen eines Lieferanten zu generieren. Dazu sollten auch Datenbanken gehören, in denen detailliert aufgeführt ist, wo Unternehmen möglicherweise staatlichen Verwarnungen unterlagen oder wegen Nichteinhaltung von Vorschriften gerügt wurden. Bei mehreren Lieferanten bedeutet dies auch, dass mehrere Lieferanten auditiert werden müssen, was Zeit und Kosten verursacht.
Bei der Bewertung und Minderung von Lieferantenrisiken in Bereichen wie der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften, der Qualität von Rohstoffen oder der Lieferzuverlässigkeit wird die Einführung und Anwendung von Qualitätsrisikomanagementprinzipien empfohlen. Darüber hinaus können Methoden wie Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) und Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) wertvolle, bewährte Ansätze für detaillierte Lieferantenbewertungen und die Unterstützung der Auditplanung liefern Aufgaben, die sich auch auf die ICH Q9-Richtlinien beziehen sollten, in denen wichtige Überlegungen zu gesetzlichen Anforderungen und vorheriger Compliance hervorgehoben werden. Auch hier gilt: Je mehr Lieferanten beteiligt sind, desto komplexer wird der Ansatz zur Risikobewertung.
Es ist jedoch wichtig, sich vor Augen zu halten, dass gesunde Lieferketten nicht allein durch die Dynamik zwischen Einkäufer und Lieferant definiert werden. Effektive, effiziente und qualitätsorientierte Fertigungsrahmenbedingungen hängen auch von einem konstruktiven Partnerschaftsverständnis ab, bei dem gemeinsame Ziele und Standards, insbesondere in Bezug auf die Qualität, vereinbart werden. Ehrliche, offene Kommunikation und proaktive Zusammenarbeit sind in diesem Szenario entscheidende Faktoren, die einen transparenten Informations- und Wissensfluss zwischen den Parteien ermöglichen, um kontinuierliche Verbesserungen zu unterstützen und sicherzustellen, dass Probleme schnell angegangen werden, bevor sie eskalieren können.
Letztendlich sind in den Augen der Aufsichtsbehörden jedoch die Sponsoren für die Überwachung des Produkts verantwortlich. Umso wichtiger ist es, dass sie über Systeme verfügen, mit denen sie genaue und aktuelle Dokumentationen zu ihren Lieferantenmanagementaktivitäten führen können. Dazu gehören ein solides Qualitätsmanagementsystem, Qualitätsvereinbarungen, Zertifizierungen und ein robuster Änderungskontrollprozess. Diese Systeme sollten Daten und Aufzeichnungen konsolidieren, um die Transparenz insbesondere bei Inspektionen zu gewährleisten, sodass die Beteiligten Nachweise für die Einhaltung der Vorschriften vorlegen können, ohne die gesamten Auditdetails offenzulegen.
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Es sollten auch Strukturen vorhanden sein, um die Leistung der Lieferanten kontinuierlich zu verfolgen. Eine regelmäßige Überwachung anhand festgelegter Qualitätskennzahlen und Leistungskennzahlen (KPIs) deckt Abweichungen von den vereinbarten Werten auf. Dies geschieht in der Regel im Rahmen regelmäßiger Geschäftsbesprechungen und erfordert bei mehreren Lieferanten einen Zeitaufwand für beide Standorte. Kontinuierliche Leistungsbewertungen sollten auch als Teil regelmäßiger Requalifizierungsprogramme eingesetzt werden, um sicherzustellen, dass die Lieferanten weiterhin die vorab festgelegten Benchmarks erfüllen. Bei Änderungen innerhalb der Prozesse oder des Personals des Lieferanten sollten potenzielle Risiken durch zeitnahe, formelle Bewertungen identifiziert und gemindert werden. Diese sind als Teil eines Änderungsmanagementprozesses zu formalisieren. Obwohl solche Ansätze strategische Planung und Investitionen erfordern, führen die daraus resultierenden Verbesserungen im Risikomanagement zu einer höheren Gesamteffizienz durch einen geringeren Prüfungsaufwand, wodurch Ressourcen freigesetzt und Kosteneinsparungen erzielt werden können.
Angesichts der zahlreichen oben genannten Überlegungen wird deutlich, dass die Auswahl, Qualifizierung und Verwaltung eines Lieferanten alles andere als einfach ist. Da Fertigspritzen aus einer Kombination mehrerer Komponenten bestehen, ist es leicht nachvollziehbar, dass die Notwendigkeit, diesen Prozess mit mehreren Lieferanten zu wiederholen, eine scheinbar unüberwindbare Herausforderung für Pharma- und Biotechnologieunternehmen darstellt, die über die Marktzulassung verfügen und somit für die Qualität, Sicherheit und Leistung eines jeden Kombinationsprodukts verantwortlich sind, das in die Hände der Patient*innen gelangt.
Von den ersten Phasen der Lieferantensuche über die Bewertung der Fähigkeiten und die Risikobewertung bis hin zur laufenden Überwachung müssen eine Vielzahl von Variablen zusammenkommen, um die Qualität der Fertigspritzen gemäß den strengen Anforderungen der aktuellen Guten Herstellungspraxis sicherzustellen. Es handelt sich um einen nuancierten und gnadenlosen Kontext, in dem ein hohes Potenzial für unerwartete und unerwünschte Probleme besteht und die geplanten Zeitpläne und Kosten in die Höhe schnellen können. Für Biotechnologieunternehmen, die sich auf diesen Weg begeben, machen diese Risiken es umso wichtiger, sicherzustellen, dass die ausgewählten Lieferanten nicht nur über umfassende Erfahrung und detaillierte Kenntnisse in der Entwicklung von Kombinationsprodukten verfügen, sondern auch über die richtige Einstellung, um die Markteinführung einer derart komplexen Technologie zu vereinfachen.
Über die Autorin:
Dr. Bettine Boltres
... ist eine anerkannte Vordenkerin in der Branche und fördert den wissenschaftlichen Austausch zwischen dem Westen und dem Pharmasektor. Sie ist als Expertin für die United States Pharmacopeia (USP), die Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) und verschiedene ISO-Arbeitsgruppen tätig.
Fußnoten:
1 Ceylan G, Topal S, Turgut N, Ozdamar N, Oruc Y, Agin H, Devrim I. Assessment of potential differences between pre-filled and manually prepared syringe use during vascular access device management in a pediatric intensive care unit. J Vasc Access. 2022 Nov;23(6):885-889. doi: 10.1177/11297298211015500. Epub 2021 May 13. PMID: 33983076.
2 eCFR :: 21 CFR Part 211 -- Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
3 Quality Management System Regulation: Final Rule Amending the Quality System Regulation Frequently Asked Questions | FDA
