Lieferanten-Qualifizierung

Outsourcing ist ein besonders kritischer Vorgang in der pharmazeutischen Industrie. Eine ganze Reihe von qualitätssichernden Maßnahmen wird in den entsprechenden GMP-Regularien gefordert. So nehmen sowohl der EU-GMP-Leitfaden als auch die nationale Gesetzgebung Bezug darauf, was zur Absicherung der Qualität des Produkts zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer bzw. Lieferant zu regeln ist. Die Qualifizierung von Lieferanten, Auftragsherstellern und Auftragslaboratorien ist hierbei ein wesentlicher Bestandteil der Auswahl und der späteren Zusammenarbeit. Viele Aspekte müssen dabei bereits im Vorfeld einer Zusammenarbeit, z. B. in Verträgen, eindeutig geregelt werden. Des Weiteren ergeben sich im operativen Geschäft Fragen, für die beide Vertragspartner unter Erfüllung der GMP-Anforderungen einvernehmliche Antworten finden müssen.

Gesetzliche Grundlagen

Der Arzneimittelhersteller ist zur Kontrolle aller ausgelagerten Tätigkeiten verpflichtet. In Kapitel 7 des EU-GMP Leitfadens heißt es hier klar:
"Any activity covered by the GMP Guide that is outsourced should be appropriately defined, agreed and controlled […]. There must be a written Contract between the Contract Giver and the Contract Acceptor which clearly establishes the duties of each party. The Quality Management System of the Contract Giver must clearly state the way that the Qualified Person certifying each batch of product for release exercises his full responsibility." und unter Punkt 7.4 "The pharmaceutical quality system of the Contract Giver should include the control and review of any outsourced activities. The Contract Giver is ultimately responsible to ensure processes are in place to assure the control of outsourced activities."

Die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit der Lieferkette sind im Kapitel 5.29 des EU-GMP-Leitfadens beschrieben. Auch und vor allem die Wirkstoffhersteller sind hier berücksichtigt. So werden hier Audits eindeutig verlangt: "Audits should be carried out at the manufacturers and distributors of active substances to confirm that they comply with the relevant good manufacturing practice and good distribution practice requirements". Bei Herstellern von Hilfsstoffen wird zumindest eine Risikoanalyse verlangt, deren Ergebnis aber auch ein Audit bedingen kann.

Die Lieferantenqualifizierung ist gemäß Anhang 16 zum EU-GMP-Leitfaden eine der Aufgaben der Sachkundigen Person, die jedoch delegiert werden kann. Die Sachkundige Person muss hierbei sicherstellen, dass "Supplier quality management systems are in place that ensure only materials of the required quality have been supplied." (1.7.6)

Die ICH Q10 Pharmaceutical Quality System Guidance betont ebenfalls die Verantwortung von Arzneimittelherstellern für Aktivitäten, die sie auslagern. Hier heißt es, dass ein Auftraggeber "should be responsible for assessing the suitability and competence of the contract acceptor to carry out the work required."

Weitere Anforderungen finden sich im Anhang.

Lieferantenqualifizierung ist mehr als ein Audit

Bei der Lieferantenqualifizierung wird leider immer noch vergessen, dass Audits oder Auditberichte nur ein Bestandteil einer Lieferantenqualifizierung sind. Auditberichte enthalten letztendlich eine Beschreibung der beim Audit ermittelten GMP Situation. Neben dem Auditbericht sind aber noch weitere Informationen heranzuziehen. So z. B. andere verfügbare Berichte von Behörden (z. B. Warning Letter der FDA), Non-Compliance Reports aus der EudraGMDP Datenbank, oder auch aus der Datenbank der EDQM. Auch die Art der Dienstleistung oder der zugekauften Ware spielt eine Rolle bei der Gesamtbewertung, genauso wie eine Betrachtung der Lieferwege.

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Alle Informationen sollten in eine Risikoanalyse einfließen, mit deren Hilfe man nicht nur Audits und Auditfrequenz planen kann, sondern auch Lieferanten bewerten und entsprechend qualifizieren. Häufig werden in diesem Zusammenhang zwei systematische Methoden der Risikoanalyse genannt, FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) und HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points), welche auch im Rahmen der Lieferantenqualifizierung in Betracht gezogen werden können.

Die ICH Guideline Q9 listet eine Reihe von Punkten auf, die bei der Auditplanung, aber letztendlich auch bei der abschließenden Bewertung und Qualifizierung berücksichtigt werden sollten:

• "Existing legal requirements;
• Overall compliance status and history of the company or facility;
• Robustness of a company's quality risk management activities;
• Complexity of the site;
• Complexity of the manufacturing process;
• Complexity of the product and its therapeutic significance;
• Number and significance of quality defects (e.g., recall);
• Results of previous audits/inspections;
• Major changes of building, equipment, processes, key personnel;
• Experience with manufacturing of a product (e.g., frequency, volume, number of batches);
• Test results of official control laboratories."

Eine neue PIC/S Leitlinie¹ zu GMP-Inspektionen ist angedacht, um zuständigen Behörden ("Competent Authorities") dabei zu helfen, ihre Ressourcen für GMP-Inspektionen bei Human- oder Veterinärarzneimitteln zu priorisieren. Das Dokument ist eine nicht bindende Anleitung für an der International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) und PIC/S beteiligten Behörden, jedoch kann der vorgestellte Prozess auch Unternehmen der pharmazeutischen Industrie als Modell für deren risikobasierte Lieferantenqualifizierung und Auditierungsaktivitäten dienen.

Zur Erfassung und risikobasierten Bewertung der Lieferanten und zu deren dokumentierter Qualifizierung bedarf es dann eines klar strukturierten Dokumentationssystems. Formblätter oder EDV-gestützte Systeme erleichtern hierbei das Vorgehen.

Sämtliche erhobene Daten und Fakten sollten zusammengeführt werden. Spätestens hier sollte die sachkundige Person in den Prozess der Lieferantenqualifizierung und -genehmigung mit einbezogen werden - zumindest muss sie freien Zugang zu allen Informationen haben (siehe auch EU-GMP-Leitfaden Anhang 16 1.7.2 und 1.7.3). Diese Dokumentation kann mit seinen Querverweisen auch während einer Inspektion einem Behördenvertreter präsentiert werden, ohne gleich komplette Auditberichte vorzulegen.

Bereits qualifizierte Lieferanten müssen regelmäßig neu bewertet oder re-qualifiziert werden. Hierbei erfolgt ein Abgleich der aktuellen Performance des Lieferanten mit den zuvor festgelegten und vereinbarten Vorgaben. Auch die Erfahrungen mit dem Lieferanten und die Bewertung der angelieferten Ware werden hierbei herangezogen (welchen Wert hat ein Auditbericht mit einer guten GMP-Bewertung, wenn im Rahmen des Musterzugs wiederholt Abweichungen von den Spezifikationen festgestellt wurden?). Weiterhin müssen Änderungen beim Lieferanten (z. B. Personal, Herstellungsprozess etc.) bewertet werden. Diese Änderungen sollten dem Arzneimittelhersteller rechtzeitig mitgeteilt werden. Auch die Re-Qualifizierung geschieht mit Hilfe einer dokumentierten Risikoanalyse. Diese kann hier ebenso Abläufe transparenter und nachvollziehbar machen und Entscheidungen erleichtern. Mögliche Risiken werden rechtzeitig ermittelt und man kann rechtzeitig gegensteuern. Auf der anderen Seite kann bei einer positiven Risikobewertung der Aufwand an Audits sinken (weniger und ggf. kürzer). Dies hilft, direkte und indirekte Kosten zu sparen.

Verträge

Im GMP-Umfeld sind Verträge ein wichtiges Element zur schriftlichen Festlegung von Aufgaben, Verantwortlichkeiten und Spezifikationen. Letztendlich können alle Elemente einer Zusammenarbeit zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer zum Vertragsgegenstand gemacht werden. Zur besseren Übersicht empfiehlt es sich, verschiedene Verträge zu erstellen: 

• Liefervertrag: regelt individuelle kaufmännische Bedingungen für den Auftrag inkl. Lieferbedingungen, Zahlungsmodalitäten und Gewährleistung.
• Geheimhaltungsvereinbarung: regelt und klärt die Bedingungen für den Austausch von Informationen.
• Qualitätsverträge (Technischer Vertrag/ Quality Agreement/ Verantwortungsabgrenzungsvertrag): getrennt oder kombiniert werden hier alle GMP-relevanten Aspekte festgelegt, wie z. B.:
  - detaillierte Beschreibung aller Herstellungs- und Prüfprozesse (evtl. mit Ablauf- und Prozessschrittdiagrammen)
  - Prozessparameter mit Spezifikationen
  - Beschaffung, Testung und Lagerung von Einsatzstoffen und sonstigen Materialien
  - Zuordnung qualitätsrelevanter Tätigkeiten
  - Informationspflichten
  - Dokumentationserstellung und -bereitstellung
  - Verantwortungsmatrix

Im EU-GMP-Leitfaden Kapitel 7 zu ausgelagerten Tätigkeiten ("Outsourced Activities) sind die Erwartungen bzgl. Qualitätsverträgen klar definiert. In den USA gingen die Informationen diesbezüglich bis vor ein paar Jahren nicht besonders ins Detail. 2016 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) dann ihre Guidance for Industry mit dem Titel "Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements" finalisiert und veröffentlicht. Im CFR, dem US- amerikanischen Arzneimittelgesetz, war bislang nur kurz erwähnt, dass die Verantwortlichkeiten und die Verfahren der Qualitätseinheit schriftlich festgehalten werden sollen (21 CFR 211.22(d)).

Damit vorhandene Verträge Sinn und Zweck erfüllen, müssen sie stets auf dem neuesten Stand sein. Daraus ergibt sich ebenso wie bei der Lieferantenqualifizierung die Pflicht zur regelmäßigen Überprüfung und Bewertung. Dies wird auch im Product Quality Review (PQR) der EU so gefordert (Kapitel 1, Abschnitt 1.10 xii).

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Fazit

Die Lieferantenqualifizierung soll Risiken, die sich durch eine Auslagerung ergeben, identifizieren und minimieren. Das Gesamtpaket aus allen Maßnahmen soll die Transparenz der Lieferkette erhöhen, das in Lieferanten und Dienstleister gesetzte Vertrauen verifizieren, auf eine gleichmäßige Qualität der Leistung oder des Produkts abzielen sowie eine dauerhafte Geschäftsbeziehung sicherstellen.

Anhang: weitere Guidance zum Thema

Article 8 of EU-Directive 2001/83/EC
"The application [of a marketing authorization] shall be accompanied […] by […] a written confirmation that the manufacturer of the medicinal product has verified compliance of the manufacturer of active substance with principles and guidelines of good manufacturing practice by conducting audits."

Article 46 of EU-Directive 2001/83/EC
"The holder of a manufacturing and/or import authorisation shall at least be obliged […] to use only active substances, which have been manufactured in accordance with GMP for active substances and distributed in accordance with GDP for active substances and … to ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate GMP is."

Article 46b of EU-Directive 2001/83/EC
"Active substances shall only be imported if they have been manufactured in accordance with standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the European Union".
This can be shown by a written confirmation or the exporting country is included in the so called white list or a waiver has been granted.

EU-GMP Guidelines Chapter 5 (Production):
5.27 "The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of starting materials, together with their purchase and acceptance, should be documented as part of the pharmaceutical quality system..."
5.29 "Audits should be carried out at the manufacturers and distributors of active substances to confirm that they comply with the relevant good manufacturing practice and good distribution practice requirements. (…) Audits should be of an appropriate duration and scope to ensure that a full and clear assessment of GMP is made; (…). The [audit] report should fully reflect what was done and seen on the audit with any deficiencies clearly identified. Any required corrective and preventive actions should be implemented. Further audits should be undertaken at intervals defined by the quality risk management process to ensure the maintenance of standards and continued use of the approved supply chain."
5.45 "The selection, qualification, approval and maintenance of suppliers of primary and printed packaging materials shall be accorded attention similar to that given to starting materials."

Chapter 7 of the EU-GMP Guidelines (Outsourced Activities) describes the responsibilities of the Contract Giver when it comes to contract manufacturing and testing. He needs to assure the control of the outsourced activities, incorporating quality risk management principles and including continuous reviews of the quality of the Contract Acceptor's performance. Audits are helpful tools to assess the "legality, suitability and the competence of the Contract Acceptor". Chapter 7 was designed to intensify the control of Contract Acceptors by the Contract Giver and extend those controls to subcontractors.

 

Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung und GMP.

 

Fußnoten:
¹ https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/more-desktop-assessments-less-inspections