Ist Real Time Release Testing und Zertifizierung durch die QP ein Prozess der nächsten Generation?

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Real Time Release Testing (RTRT) ist seit 2012 eine Option für die Produktfreigabe, als die EMA die erste "Real Time Release Guideline" veröffentlichte, um die "Parametric Release"1 Guideline zu ersetzen, und wird weiter beschrieben und angewendet in: ICH Q8 (2008), Anhang 15 (2015), der Leitlinie zur Prozessvalidierung (2016), Anhang 16 (2016), Anhang 17 (2018)2, dem Entwurf der Leitlinie zur kontinuierlichen Herstellung der FDA (2019) und zuletzt in ICH Q12 (2020)3.

Dieses Konzept wurde bisher nur von wenigen pharmazeutischen Unternehmen übernommen, aber für diejenigen, die ihre Erfahrungen damit geteilt haben, war es ein echter Erfolg. In diesem Artikel wird erörtert, was aus dem RTRT-Konzept geworden ist, wie es in der Branche eingesetzt wird und welche Erfahrungen QPs bisher gemacht haben. Außerdem werden einige Zukunftsperspektiven für RTRT adressiert, einschließlich des Feedbacks vom letzten QP-Forum im Dezember 20194.

Vor fünf Jahren wurde ich zum QP-Forum eingeladen, um über Process Analytical Technology (PAT) und RTRT zu sprechen. Damals wurde das Thema viel diskutiert und als "im Moment nicht realistisch" angesehen. Ich bemerkte, dass sich viele QPs Sorgen darüber machten, welche Rolle die QP im Prozess der Chargenzertifizierung haben würde und wie dieser gehandhabt werden sollte. Wurde von der QP erwartet, dass sie ein vollständiges Verständnis des Produkts, des Prozesses und seiner Lebenszyklusgeschichte hat? Wie würde das möglich sein?

Hat sich etwas geändert? Ist RTRT immer noch gefürchtet oder sind wir jetzt, 5 Jahre später, in der Lage, das RTRT-Konzept auf intelligente und effiziente Weise zu nutzen, um die Produktqualität sicherzustellen und die QP bei der Zertifizierung sicherer Chargen zum Nutzen des Patienten und des Unternehmens zu unterstützen?

Was ist Real Time Release Testing?

RTRT ist die Fähigkeit, die Qualität des Produkts zum Zeitpunkt der Verarbeitung zu bewerten und sicherzustellen, d. h. in Echtzeit oder nahezu in Echtzeit. Die Produktqualität wird durch eine Reihe von kritischen Qualitätsattributen (CQAs) definiert und diese müssen durch eine gültige Kombination von gemessenen Materialeigenschaften (z. B. Rohmaterial-CQAs und In- Prozess-CQAs) und Prozessdaten kontrolliert und sichergestellt werden. Wenn eine CQA in Echtzeit sichergestellt wird, besteht keine Notwendigkeit für einen traditionellen QC-Test der CQA und die Daten, die für die Chargen-CoA verwendet werden, werden durch die Daten aus dem RTRT-Programm abgebildet oder referenziert.

RTRT bietet Qualitätssicherung in Echtzeit. Materialeigenschaften und die Prozessparameter, die einen Einfluss auf ein CQA haben, werden während des Herstellungsprozesses zu dem Zeitpunkt gemessen, an dem dieses CQA durch den Prozess erzeugt wird. Daher ist es wichtig zu verstehen, wo im Herstellungsprozess die CQAs entstehen und die Kontrollen zu definieren, die vorhanden sein müssen, um sicherzustellen, dass diese CQAs ihre Akzeptanzkriterien erfüllen. Nicht nur für RTRT müssen wir dieses Prozessverständnis haben, sondern auch für die konventionelle Produktfreigabe. Einer der Gründe für Herstellungsprobleme, OOS und leider auch Medikamentenengpässe ist oft mangelndes Prozessverständnis. Ein Beispiel ist ein Rohmaterial, das eine Variabilität in einer seiner CQAs aufweist und diese endet als unerklärliche Variabilität in der CQA des Endprodukts, was zu einem OOS führen kann. Bei vielen der auf dem Markt befindlichen Produkte ist das Ausmaß, in dem die Variabilität eines Rohmaterials die Produkt-CQAs beeinflusst, in der Regel nicht gut untersucht, was letztlich das Risiko von Chargenfehlern, Ausschuss und Arzneimittelengpässen erhöht.

Heute verwenden wir einen wissenschafts- und risikobasierten Ansatz (QbD) für die Entwicklung pharmazeutischer Produkte, wie er in der ICH Q8-Q115 beschrieben ist. Die QbD-Prinzipien werden verwendet, um CQAs und die endgültige Kontrollstrategie zu definieren, die die Kontrollen umreißt, um eine robuste Prozessleistung und die richtige Produktqualität zu gewährleisten, d. h. dass die CQAs die festgelegten Akzeptanzkriterien erfüllen.

Die Kontrollstrategie

Die Kontrollstrategie, Abbildung 1, ist der Schlüssel zur Herstellung erfolgreicher Produkte, da sie definiert, wie ein Produkt hergestellt werden soll. Wenn sie auf einer verbesserten Produktkenntnis und einem besseren Prozessverständnis basiert, stellt sie sicher, dass Quality by Design und CQAs der Produkte kontrolliert, gemessen und in Echtzeit für die endgültige Freigabe vorhergesagt werden kann.

Abb. 1: Definition der Kontrollstrategie, ICH Q105

Wie bereits erwähnt besteht eine der wichtigsten Aufgaben darin, ein Verständnis dafür zu erlangen, was während der Verarbeitung geschieht, damit die entsprechenden Kontrollen implementiert und dort angewendet werden können, wo sie erforderlich sind. Ohne dies zu berücksichtigen, ist es unmöglich, eine Kontrollstrategie zu erstellen, die für RTRT verwendet werden kann. Dieses Verständnis ist typischerweise das Ergebnis theoretischer Studien mit First-Principle-Modellen oder eines pragmatischeren Verständnisses unter Verwendung von Design of Experiments (DoE). Dies geschieht, um diejenigen Prozessparameter und Materialattribute zu identifizieren, die sich auf die Rohstoffe oder das In-Prozess-Material beziehen und ein CQA bestimmen. Die Kombination von Bereichen, die alle Wechselwirkungen zwischen Parametern und Attributen berücksichtigen, definiert den Raum, in dem der Prozess betrieben werden kann, um die richtige Qualität im Sinne der CQAs zu liefern. Die gewonnenen Erkenntnisse darüber, was kritisch ist, wie man operiert und wie man entscheidet, wie man diese kritischen Schritte steuert, bilden die operative Kontrollstrategie.

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Für CQAs, bei denen die Kontrollstrategie auf Echtzeitmessungen und -steuerungen der relevanten kritischen Prozessparameter (CPPs), In-Prozess- und Produkt-CQAs basiert, ist RTRT eine Option. Die endgültige Freigabestrategie, Abbildung 2, kann auf RTRT jedes einzelnen CQA basieren oder auf einer Kombination aus RTRT einiger CQAs und Endprodukttests anderer. Die endgültig gewählte Freigabestrategie ist eine geschäftliche Entscheidung, die eine behördliche Genehmigung erfordert.

Abb. 2: Das Modell der Kontrollstrategie

Ein klassisches und gut etabliertes Beispiel ist die Kontrolle des Gehalts einer oralen Feststoffformulierung (OSD), die in einem Nassgranulationsprozess hergestellt wird und bei der die Kontrollstrategie auf einer Echtzeit-Prozesskontrolle und -prüfung basiert6. Die Prozessschritte, die sich auf den Gehalt auswirken können, sind in diesem Fall das Mischen und Komprimieren, weshalb diese Schritte kontrolliert werden müssen. Der Endpunkt der Mischungsgleichförmigkeit kann z. B. durch Inline- Nahinfrarotspektroskopie (NIR) kontrolliert werden. Das Tablettengewicht und die Gewichtsgleichmäßigkeit werden in der Kompressionsphase kontrolliert, in der der endgültige Gehalt auch mit NIR vorhergesagt werden kann, was die herkömmliche QC-Prüfung des Gehalts ersetzt. In diesem Beispiel werden die prozessinternen CQAs (Mischungsgleichförmigkeit und Tablettengewicht) durch die prozessinternen CQAs und CPPs für diese Stufen kontrolliert und müssen in die Kontrollstrategie aufgenommen werden.

Viele Prozessschritte können durch Rückkopplungs- oder Vorwärtssteuerungen gesteuert werden, die auf Ausgangsmessungen und nicht nur auf Eingangsmessungen basieren, um die CQAs und eine gleichbleibende Produktqualität sicherzustellen. Dies ist eine leistungsbasierte Kontrollstrategie gemäß der neuen ICH Q12-Beschreibung3. Dieses Konzept ähnelt dem "PAT"-Konzept, das 2004 mit der PAT-Richtlinie der FDA7 eingeführt wurde. Der Fokus auf den Output und nicht auf den Input des Prozesses sorgt für ein höheres Vertrauen in die Produktqualität und Lieferkonsistenz.

RTRT heute und die Auswirkungen von RTRT auf Chargenprüfung, -freigabe und -zertifizierung

Kleinmolekulare OSD-Formulierungen scheinen ganz oben auf der RTRT-Hitliste zu stehen. Es gibt eine steigende Anzahl von Anwendungen für die kontinuierliche Herstellung, bei denen die Kontrollstrategie auf der Echtzeitkontrolle von CQAs während der Verarbeitung basieren muss, um eine 24/7-Prozesskonsistenz und Produktqualität zu gewährleisten. Ein Bonus ist die RTRT-Möglichkeit.

RTRT ändert nichts an den Grundlagen der Chargenfreigabe und Zertifizierung. In Anhang 168 § 1.7.3 heißt es: "Die Prüfdaten der Qualitätskontrolle (QK) für das fertige Produkt entsprechen der in der MA beschriebenen Spezifikation für das fertige Produkt oder, sofern genehmigt, dem Prüfprogramm für die Echtzeitfreigabe". Daher muss die QP die Einhaltung der RTRT-basierten Kontrollstrategie sicherstellen und die Offline-, At-Line- und In-Line-Daten sowie die Analyseergebnisse und andere Chargenprotokolle überprüfen, wie es die Kontrollstrategie verlangt, einschließlich der Untersuchung von Nichtkonformitäten bis zu deren Abschluss.

Im obigen Gehalts-Beispiel muss die Überprüfung sicherstellen, dass alle CPPs (z. B. Kompressionskraft), prozessinterne CQAs (z. B. Mischungshomogenität) und die Gehaltsvorhersage selbst erfüllt wurden; wenn die Anforderungen im Chargenproduktionsprotokoll nicht erfüllt werden, müssen die Auswirkungen mithilfe eines risikobasierten Abweichungssystems bewertet werden. Die Ergebnisse (z. B. vorhergesagte Werte) müssen dann, falls erforderlich, von der Produktionsstätte in das LIMS-System übertragen werden und nicht vom QC-Labor in das LIMS.

Erfahrungen der QP mit RTRT

Ich hatte die Gelegenheit, mit einigen QPs, die Chargen mit RTRT zertifiziert haben, über RTRT zu sprechen und das Thema auf dem QP-Forum im Dezember 2019 in München4 zu diskutieren, wo ich eine Umfrage zur Verwendung von RTRT gestellt habe. Obwohl es sich hierbei nicht um eine richtige Studie handelt, liefert sie dennoch einige interessante Hinweise auf RTRT, die im Folgenden dargestellt werden.

Abb. 3: Umfrageergebnis der Frage "Welche Erfahrungen haben Sie mit RTRT?" aus dem QP-Forum

Aus Abbildung 3 ist ersichtlich, dass von denjenigen, die geantwortet haben, knapp 20% eine gewisse Erfahrung mit RTRT haben. Aus den Gesprächen mit den QPs, die über RTRT-Erfahrung verfügten, ging hervor, dass die QPs in unterschiedlichem Maße involviert sind, von viel bis wenig. Einige Unternehmen haben ein komplettes RTRT-Programm ohne Endproduktprüfung eingeführt, andere haben sich für die hybride Version entschieden, bei der die Freigabe eine Mischung aus RTRT für eine oder wenige CQAs und konventioneller QC-Endproduktprüfung für die restlichen CQAs ist. Schließlich gibt es eine Gruppe von Unternehmen mit einer RTRT-basierten Kontrollstrategie, die jedoch nicht für die Freigabe verwendet wird. In diesen letzteren Fällen wird die RTRT-basierte Kontrollstrategie implementiert, um eine gleichbleibende Produktqualität und Prozessrobustheit zu gewährleisten und das Risiko zu minimieren, dass eine Charge verloren wird und Produkte nicht auf den Markt gebracht werden können. Die Freigabe erfolgt jedoch auf die klassische Art und Weise der Verifizierung der CQAs durch konventionelle QC-Endproduktprüfungen. Dies ist ein häufiges Szenario. Einer der Gründe könnte darin liegen, dass es keine international harmonisierten CMC-Regelungen gibt und die Hürde, von jeder Region/jedem Land eine Zulassung zu erhalten, genommen werden muss.

Eine QP erzählte mir, dass sie mehr als 500 Chargen unter Verwendung von RTRT erfolgreich freigegeben hat und keine Probleme mit dem Programm hatte.

Vorteile - QP-Zitate

Nachteile - QP-Zitate

- Schneller und effizienter Prozess

- Steile Lernkurve zu Beginn der RTRT-Implementierung

- Sehr effizient fur hochvolumige Produkte

- Modelle zur Kontrolle und Vorhersage von CQAs mussen gepflegt werden. Unter der aktuellen EU-Verordnung konnte dies Anderungsantrage erfordern

- Erhohtes Prozessverstandnis

- Robuste und effektive Kontrollstrategie

- Mit der aktuellen Kontrollstrategie haben wir Echtzeit-Kontrolle und Qualitatssicherung

- Eine wesentlich grosere Anzahl von Proben wird getestet

- Prozessrobustheit und Produktkonsistenz werden in Echtzeit demonstriert

- Wir sind zufrieden, wir haben einen stabilen Prozess, keine groseren Probleme

- Ich kann nachts ruhig schlafen

Abb. 4: Vorteile und Nachteile der Verwendung von RTRT aus Sicht der QP

Die QPs erlebten eine steile Lernkurve, seit sie zum ersten Mal mit einer RTRT-Anwendung konfrontiert wurden, da sie das Konzept und die Kontrollstrategie verstehen mussten, den Zweck jeder Kontrolle und wie die CQAs kontrolliert und getestet werden. Die Implementierung von RTRT ist jedoch eine funktionsübergreifende Teamleistung, an der viele verschiedene Kompetenzen beteiligt sind. Es ist entscheidend, dass die Rollen und Verantwortlichkeiten klar sind. Die Entwicklungswissenschaftler sind diejenigen, die die Wissenschaft und das Grundprinzip hinter den Kontrollen verstehen und erklären können und warum die Kontrollen ein hohes Maß an Sicherheit bieten, dass die Produkt-CQAs durch den Prozess erfüllt werden. Die QP muss nicht alles wissen. Das ist nicht anders als bei einem herkömmlichen Produkt und Prozess mit Endprodukt, bei dem sich die QP ebenfalls auf ein funktionsübergreifendes Team mit den richtigen Fähigkeiten verlassen würde. Genau wie bei anderen Produkten muss die QP über Abweichungen, Änderungen und Variationen bei Materialien und Anlagen informiert sein, die sich auf das Produkt, den Prozess und die Prozesskontrollen auswirken könnten. Es handelt sich um eine integrierte Teamleistung, die z. B. aus QC, QA, Fertigung, technischem Support, Entwicklung und anderen relevanten KMUs besteht, wobei die QP ein wichtiges Mitglied dieses Teams ist.

Die Bedeutung einer transparenten Kontrollstrategie kann nicht genug betont werden. Sie dient nicht nur zur Definition der QP-Überprüfungsaktivitäten, bevor eine Zertifizierung stattfinden kann, sondern auch zur Planung, Vorbereitung und Durchführung einer Inspektion. Die QP muss während einer Inspektion in der Lage sein, die Produktgeschichte aus Sicht der Chargenqualität, der Kontrollstrategie und der Freigabe zu erklären.

Probieren geht über Studieren

Ich fragte die QPs, wie sie das RTRT-Konzept empfanden und ob sie irgendwelche Vorteile und Nachteile speziell im Zusammenhang mit der Anwendung von RTRT erlebt hatten. Es war eine Erleichterung für mich zu hören, dass sie das Konzept sehr mögen, dass sie Fertigungsprozesse haben, denen sie vertrauen können, dass sie während der Verarbeitung viel mehr Proben testen, die die Konsistenz und Qualität verifizieren, und dass sie wissen, dass sie keine Freigabe- oder Lieferprobleme haben werden. Wie ein QP es ausdrückte: "Mit RTRT kann ich nachts ruhig schlafen". Für mich zeigt das: Probieren geht über Studieren. Außerdem bestätigt dieses Feedback die Bedeutung der Kontrollstrategie und dass das hergestellte Produkt das Ergebnis einer robusten und effektiven Kontrollstrategie ist.

Einige der Hauptvor- und nachteile, die von den QPs geäußert wurden, sind in Abbildung 4 zusammengefasst.

Die Modelle für die Endpunktbestimmung, Feedback, Vorsteuerung und für die Vorhersage von In-Prozess- und Fertigprodukt- CQAs müssen robust gegenüber normalen Schwankungen im Rohmaterial und der Prozessausrüstung sein. Die Variabilität im Material wird sich oft im Laufe der Zeit ändern und die Modelle müssen daher aktualisiert werden, um diese Variabilität bewältigen zu können. Dies ist ein wesentliches Element der Modelle. Leider können die Modelle noch nicht im Rahmen der unternehmenseigenen PQS aktualisiert und verwaltet werden und erfordern typischerweise die Anwendung regulatorischer Variationen9, was aus wissenschaftlicher Sicht eine nicht wertschöpfende Aktivität darstellt, die das normale Lebenszyklusmanagement von RTRT unmöglich macht. Dies gilt insbesondere für die kontinuierliche Fertigung, die mit RTRT ausgelegt ist. Die gute Nachricht ist, dass die aktuelle Richtlinie gerade aktualisiert wird und mit den neuen Möglichkeiten des Lebenszyklusmanagements (ICH Q123) hoffentlich eine gemeinsame, weltweit anerkannte Lösung von der Industrie und den Behörden entwickelt wird.

Werden wir RTRT in Zukunft im neuen QP-Zertifizierungsprozess sehen?

Abb. 5: Umfrageergebnis aus dem QP-Forum '"Wie könnten Sie von der Implementierung von RTRT in Ihrer Organisation profitieren"?

Abbildung 5 zeigt, dass mehr als 68 % der QPs, die an der Umfrage beim QP-Forum teilgenommen haben, erkennen konnten, dass sie ihr Prozessverständnis verbessern und zuverlässigere und robustere Prozesse haben würden, wenn RTRT eingeführt würde.

Abb. 6: Umfrageergebnis aus dem QP-Forum: "Wann denken Sie, dass Ihre Organisation RTRT implementieren wird?"

Die QPs wurden auch gefragt, "ob und wann" sie glauben, dass ihr Unternehmen RTRT implementieren wird, Abbildung 6. Eine hohe Anzahl von Unternehmen, 57 %, würde RTRT für die Überwachung und Steuerung in Betracht ziehen und die meisten von ihnen auch für die Freigabe. Es ist sehr aufregend, dass etwa ein Drittel erwartet, innerhalb der nächsten 1-5 Jahre irgendeine Art von RTRT zu implementieren, was sehr vielversprechend ist, und ich gehe davon aus, dass viele dieser Fälle mit der kontinuierlichen Fertigung zusammenhängen werden.

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Fazit

RTRT wird heute in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, wenn auch nicht in dem Maße, wie man es erwarten würde. Diejenigen QPs, die Erfahrungen mit RTRT haben, sind alle sehr zufrieden. Sie erleben schnellere, effizientere und zuverlässigere Prozesse, vermeiden Produktverluste, verstehen die Macht der Kontrollstrategie und betonen, dass sich die QP auf einen integrierten Teamansatz verlassen muss.
Es besteht immer noch die Notwendigkeit, einige der PAT-basierten Vorschriften zu aktualisieren, bevor es mit RTRT wirklich losgehen kann. Eine Hoffnung ist, dass mit dem leistungsbasierten Kontrollkonzept und der Unterstützung des Lebenszyklusmanagements, das jetzt mit ICH Q12 eingeführt wird, RTRT besser anwendbar sein wird.
Schließlich sehen viele QPs RTRT als eine große Chance, Prozessverständnis zu erlangen und robustere Prozesse zu schaffen und erwarten, dass RTRT in den nächsten Jahren in irgendeiner Form implementiert wird.
Ich hoffe, Sie wurden inspiriert, sich mehr mit dem Konzept von RTRT zu beschäftigen, denn es ist real - es passiert, wir beginnen, RTRT als den Prozess der nächsten Generation für Freigabe und Zertifizierung zu sehen.

Danksagung

Danke an die QPs, die ihre Erfahrungen mit mir geteilt haben und an Wolfgang Heimes, Concept Heidelberg, für die Unterstützung bei der Umfrage.

 

Autorin:
Dr. Line Lundsberg-Nielsen
... betreibt ihr eigenes Beratungsunternehmen, das sich auf die Anwendung eines wissenschafts- und risikobasierten Ansatzes für pharmazeutische Entwicklung, Qualifizierung, Prozessvalidierung usw. konzentriert.

 

Fußnoten:
1 Guideline on Real Time Release Testing, 29 March 2012 EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1 - https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-real-time-release-testinformerly-guideline-parametric-release-revision-1_en.pdf
2 EudraLex - Volume 4, Annex 17: Real Time Release Testing and Parametric Release https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/pdfs-en/2018_annex17_en.pdf
3 ICH Q12, 04 March 2020 EMA/CHMP/ICH/804273/2017, https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-q12-technical-regulatory-considerations-pharmaceuticalproduct-lifecycle-management_en.pdf
4 The QP-Forum 2019, https://www.qp-forum.org/
5 ICH Q8, Q9, Q10, Q11, https://ich.org/page/quality-guidelines
6 PQLI Guide: Part 2 - Product Realization using QbD: Illustrative Example, 2011 https://ispe.org/publications/guidance-documents/pqli-qbd-product-realization
7 FDA guideline PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance, 2004. https://www.fda.gov/media/71012/download
8 EudraLex - Volume 4, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/v4_an16_201510_en.pdf
9 Addendum to EMA/CHMP/CVMP/QWP/17760/2009 Rev 2: Defining the Scope of an NIRS Procedure, 5 June 2014 EMA/CHMP/CVMP/QWP/63699/2014 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/addendum-ema/chmp/cvmp/qwp/17760/2009-rev-2-defining-scope-nirs-procedure_en.pdf

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