ICH Q 12 Pharmaceutical Product Lifecycle Management - Teil 1

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Zusammenfassung

Die ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management ist im Januar 2020 veröffentlich worden. Ziel der Leitlinie ist es, Zulassungsänderungen zu harmonisieren, wissenschaftliche Innovationen zu erleichtern, sowie die Liefersicherheit zu verbessern. Eine Integration dieser Leitlinie in den Rechtsrahmen der Europäischen Union (EU) steht aus. Es werden eine Reihe von Instrumenten ("tools and enablers") vorgeschlagen, von denen die meisten in der EU bereits implementiert sind. Neue Instrumente sind die "established conditions (EC)" und das "product lifecycle management (PLCM)" Dokument. Diese beiden werden in Zusammenhang mit Zulassung und Prozessvalidierung erörtert, und eine mögliche Implementierung diskutiert.

Abstract

ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management was published in January 2020. The goal is to harmonize post-approval changes, to facilitate scientific innovation, and help to mitigate drug shortages. The integration of this guideline into European Union (EU) regulatory framework is pending. Some so called "tools and enablers" are proposed. Most of them are already implemented in the EU. New instruments are "established conditions (EC)" and the "product lifecycle management (PLCM)" document. These both instruments are elucidated, and a possible implementation strategy in the context of medicinal product approval and process validation is discussed.

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Einleitung

Die ICH Guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management1 (kurz: Leitlinie ICH Q12) ist in der finalen Fassung im Januar 2020 angenommen worden. Die Leitlinie muss nun von den beteiligten Behörden und Mitgliedstaaten umgesetzt werden. Mit der Leitlinie ICH Q12 werden Rahmenbedingungen für das Management von Zulassungsänderungen ("post-approval CMC2 changes") gesetzt. Ziel ist es, technische Entwicklungen zu ermöglichen und gleichzeitig die regulatorischen Anforderungen von Zulassungsänderungen über den gesamten Lebenszyklus von Arzneimitteln harmonisiert und effektiv zu gestalten. Mit der Implementierung der Leitlinie ICH Q12 werden sogenannte "tools and enablers" vorgeschlagen. Diese sollen für alle beteiligten regulatorischen Behörden und Zulassungsinhaber ein einheitliches und erleichtertes Management von Zulassungsänderungen ermöglichen.

Zu den "tools and enablers" gehören:

  • Categorisation of Post-Approval CMC Changes
  • Established Conditions (ECs)
  • Post-Approval Change Management Protocol (PACMP)
  • Product Lifecycle Management (PLCM) Document
  • Pharmaceutical Quality System (PQS) and Change Management
  • Relationship Between Regulatory Assessment and Inspection
  • Structured Approaches for Frequent CMC Post-Approval Changes
  • Stability Data Approaches to Support the Evaluation of CMC

Für die EU sind einige dieser vorgeschlagenen Instrumente ("tools and enablers") bereits verwirklicht:

  • Categorisation of Post-Approval CMC Changes: Die Kategorien für Zulassungsänderungen sind definiert (geringfügige Änderung des Typs IA, geringfügige Änderung des  Typs IB, größere Änderung des Typs II, Zulassungserweiterung)3.
  • Post-Approval Change Management Protocol (PACMP):
    Der Begriff des Veränderungsmanagementprotokolls ist für Wirkstoffe und Fertigerzeugnisse mit den Durchführungsleitlinien der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 etabliert4, gleichwohl in seiner möglichen Ausprägung in den Annices ID und IE zur Leitlinie ICH Q12 beschrieben5.
  • Pharmaceutical Quality System (PQS) and Change Management:
    Das Pharmazeutische Qualitätsmanagement nebst Änderungsmanagement ist in seiner Ausprägung über den EU-GMP-Leitfaden und anderen Regelwerken definiert6, 7, 8, 9, 10, 11. Weitere Hinweise gibt die Leitlinie ICH Q 10 Pharmaceutical Quality System12, welche mit Part III des EU-GMP-Leitfadens etabliert ist.
  • Relationship Between Regulatory Assessment and Inspection:
    Die Verbindung zwischen der Bewertung der Zulassungsunterlagen ("regulatory assessment") und Inspektionen bei Wirkstoff- und Fertigerzeugnis-/ Arzneimittelherstellern ist bereits jetzt sowohl auf EU-Ebene als auch auf nationaler Ebene geregelt (vergleiche hierzu Artikel 111, 122 sowie 125 der Richtlinie 2001/83/EC13, sowie §§ 64, 68 AMG14, sowie §§ 12, 13 AMGVwV15). Als praktisches Beispiel ist hier die gemeinsame Inspektion der zuständigen Bundesoberbehörde (für Deutschland: Paul-Ehrlich-institut) bei Inspektionen von Herstellern von Blutzubereitungen zu nennen (§ 64 Abs. 2 Satz 2 AMG).
  • Structured Approaches for Frequent CMC Post-Approval Changes:
    Ein strukturierter Ansatz für einzelne oder mehrere Zulassungsänderungen ist mit den Durchführungsleitlinien der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 vorgegeben4. Hier sind für alle denkbaren Änderungen einzuhaltende Bedingungen und einzureichende Unterlagen angegeben. Ein Vorschlag für strukturiert zu planende Änderungen analytischer Methoden wird nun zusätzlich in der Leitlinie ICH Q12 Annex II gemacht.
  • Stability Data Approaches to Support the Evaluation of CMC: Die Notwendigkeit, geeignete Stabilitätsuntersuchungen mit Änderungen zu planen oder einzureichen sind für die jeweiligen Änderungen entsprechend der Durchführungsleitlinien der Verordnung (EG) Nr. 1234/20084 als auch über den EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel 6.33 gegeben (fortlaufendes Stabilitätsprogramm).

Eine Überprüfung und gegebenenfalls Anpassung der für die EU bereits geltenden Regularien an die Philosophie der Leitlinie ICH Q12 wird noch erfolgen müssen.

Dagegen sind im gültigen Rechtswerk der EU (EUDRALEX16) die Begriffe und die rechtliche Einordnung der EC und des sich daraus ableitenden PLCM-Dokumentes nicht etabliert.

"Established Conditions" und "Product Lifecycle Management (PLCM)" im Rechtsraum der EU

Auf die Diskrepanz zwischen der Rechtlage in der EU und den Anforderungen der Leitlinie ICH Q12 in Bezug auf die EC und des PLCM Dokumentes wird in der Note on EU implementation of ICH Q1217 eingegangen:

The ICH Q12 guideline refers to this required or necessary information as 'Established Conditions' (ECs). While this term does not exist in the EU variation legal framework, generally speaking, Established Conditions mirror information and quality characteristics that are subject to a variation, as described in the EU Variation Regulation (EC) No 1234/2008 (as amended) and associated EU Variation Guidelines.

However, additional scientific risk-based approaches to defining Established Conditions and associated reporting categories […] and the Product Lifecycle Management (PLCM) Document […] are not considered compatible with the existing EU legal framework on variations.

It is important to note that the legal framework always takes precedence over technical and scientific guidelines. More specifically this means that the definition of Established Conditions and their reporting categories must follow the requirements laid down in the current EU Variations Regulation and associated EU Variations Guidelines.

[…]

Irrespective of the above, the tools and concepts in the ICH Q12 guideline that are not foreseen in the EU legal framework will be considered when this framework will be reviewed. In the meantime, the European Commission, together with the EMA and the National Competent Authorities, will continue to work on the implementation of the ICH Q12 guideline within the existing EU legal framework.

Diese Note on EU implementation of ICH Q12 ist damit als Absichtserklärung zu verstehen. Zu entnehmen ist, dass nicht rechtlich definierte "tools and enablers" wie ECs oder das PLCM- Dokument über kurz oder lang Eingang in das arzneimittelrechtliche Gesetzeswerk der EU finden werden. Aktuell aber sind sowohl ECs als auch das PLCM in der EU nicht anwendbar. Das wirft dann die Frage aus, wie die Ausprägung sein wird, und welche rechtlichen Anpassungen in der EU erforderlich sein werden, um EC und PLCM zu implementieren.

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"Established Conditions" - Definition der Leitlinie ICH Q12

Established Conditions "mirror information and quality characteristics that are subject to a variation, as described in the EU Variation Regulation (EC) No 1234/2008 (as amended) and associated EU Variation Guidelines". Dies bedeutet, dass hier auf die Zulassung geschaut werden muss.

Die bei der Beantragung einer Zulassung zu machenden Angaben sind klar definiert18, 19, 20. Kernstück der Zulassung ist - neben den administrativen Angaben zum Zulassungsinhaber, Name des Arzneimittels etc. das "Common Technical Document" (CTD21). In diesem Dokument sind die erforderlichen Angaben zur Herstellung und Qualitätskontrolle von eingesetzten Wirkstoffen und Hilfsstoffen sowie des Arzneimittels zu machen. Eine grundsätzliche Unterteilung der Angaben kann in klar gesetzte Materialspezifikationen (Wirk- und Hilfsstoffe, Zwischenprodukte, Arzneimittel), Prozessparameter der Herstellung und Prüfung sowie in unterstützende Dokumente (Entwicklungsberichte, Risikoanalysen, Validierungsberichte etc.) getroffen werden.

Was aber sind im CTD die "established conditions", was am besten mit "Etablierte Bedingungen" übersetzt werden könnte?

Die in der Leitlinie ICH Q12 gegebene Definition lautet wie folgt22:

ECs are legally binding information considered necessary to assure product quality. As a consequence, any change to ECs necessitates a submission to the regulatory authority.

Diese verbindlichen Informationen beziehen sich auf die Produktqualität, was aber die obige Frage offenlässt, welche im Zulassungsdossier gemachten Angaben dazu gehören. Hierzu macht die teleologische Auslegung des Regelwerkes, das heißt die Frage "Was ist mit der Regelung beabsichtigt?", Sinn. Die Leitlinie ICH Q12 gibt hier folgende Antwort23:

The concept of ECs provides a clear understanding between the MAH and regulatory authorities regarding the elements to assure product quality and that involve a regulatory communication, if changed. This guideline describes how ECs are identified as well as what information can be designated as supportive information that would not involve a regulatory communication, if changed. In addition, guidance is included for managing revisions of the ECs.

Damit sind ECs als die zwischen dem Zulassungsinhaber einerseits und der zulassenden Behörde andererseits vereinbarten Angaben zur Qualität eines Arzneimittels zu verstehen. Zudem unterliegen Änderung der ECs dem Regelwerk der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 ("Variation Guideline").

Alle Angaben zu Materialspezifikationen, Prozessparameter der Herstellung und Prüfung, Inprozesskontrollen, Laufzeiten etc. sind damit als ECs zu verstehen. Entwicklungsberichte, Risikoanalysen, und Validierungsberichte wiederum fallen im Sinne der Leitlinie ICH Q12 unter den Begriff "supportive information", denn sie begründen und rechtfertigen die für die Herstellung und Qualitätskontrolle gesetzten Parameter und deren gesetzte Grenzwerte. Beispiele für EC für den Herstellungsprozess finden sich in Annex IA und Annex IB zur Leitlinie ICH Q12.

"Established Conditions" im US-amerikanischen Rechtsraum

Ein kurzer Exkurs in die USA zeigt, dass für Änderungen der US FDA-Zulassungen entsprechende Begrifflichkeiten dem Wortlaut nach bereits vorhanden sind:

21CFR314 Applications for FDA approval to market a new drug

§314.70 Supplements and other changes to an approved NDA.
(a) Changes to an approved NDA. (1)(i) Except as provided in paragraph (a)(1)(ii) of this section, the applicant must notify FDA about each change in each condition established in an approved NDA beyond the variations already provided for in the NDA.

Gleiches gilt für biologische Arzneimittel im Zulassungsbereich der US FDA:

21CFR601.12 Changes to an approved application §601.12 Changes to an approved application.
(a) General. (1) As provided by this section, an applicant must inform the Food and Drug Administration (FDA) (see mailing addresses in §600.2 of this chapter) about each change in the product, production process, quality controls, equipment, facilities, responsible personnel, or labeling established in the approved license application(s).

Wie werden "Established Conditions" festgelegt?

Entscheidend für die Festlegung der ECs ist ein risikobasiertes Prozessverständnis. Dieses Prozessverständnis basiert auf der grundsätzlichen Überlegung, welche Materialattribute der eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe relevant sind für die finale Produktqualität, welche Prozessparameter kritisch sind, und an welchen Stellen im Herstellungsprozess welche Kontrollen (In- Prozess-Kontrollen, Endkontrollen) erforderlich sind. Diese Bewertung lässt sich selten aus einer FMEA24-Risikoanalyse herauslesen. Geeigneter sind hier eine konsekutive Analyse eines jeden Prozessschrittes in Anlehnung an HACCP25-Risikoanalysen, basierend auf Ergebnissen von Entwicklungs- und Erfahrungsberichten.

Grundlage für die Etablierung der ECs sind somit die Definition und Identifizierung folgender Parameter:

  • Kritische Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes) (CQA)
  • Kritische Prozessparameter (Critical Process Parameter) (CPP)
  • Prozesskontrollstrategie (In-Prozess-Kontrollen, Endkontrollen)

Die grundsätzliche Forderung zur Festlegung von CQA und CPP findet sich in der EU-GMP-Leitfaden Anhang 15 Kapitel 5.2126: "Es sollte ein Prozessvalidierungsprotokoll erstellt werden, welches basierend auf Entwicklungsdaten oder dokumentiertem Prozesswissen kritische Prozessparameter (CPP), kritische Qualitätsmerkmale (CQA) und die zugehörigen Akzeptanzkriterien festlegt."
Entsprechende Vorgaben zur Definition und Etablierung für die pharmazeutische Entwicklung finden sich in der Leitlinie ICH Q8 R2 Pharmaceutical Development27.

Für die Etablierung der ECs schlägt die Leitlinie ICH Q12 zwei grundsätzliche Wege vor. Diese werden im zweiten Teil dieses Artikels in der nächsten Ausgabe des GMP Journals vorgestellt.

 Über den Autor:
Dr. Martin Melzer
... ist Principal Consultant bei der gempex GmbH. Zuvor war er bereits unter anderem als GMP/ GDP-Berater und als GMP-Inspektor in der Arzneimittelüberwachung tätig.

Fußnoten:
1 ICH guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management Step 5, EMA/CHMP/ICH/804273/2017, 04. März 2020
2 Chemistry, Manufacturing, Control
3 Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln
4 Ausführliche Leitlinien zu den verschiedenen Kategorien von Änderungen, zur Handhabung der in den Kapiteln II, IIa, III und IV der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln festgelegten Verfahren und zu den gemäß diesen Verfahren einzureichenden Unterlagen (2013/C 223/01)
5 ICH guideline Q12 on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management - annexes, EMA/CHMP/ICH/831751/2017, 04. März 2020
6 EU GMP Teil I Kapitel 1 (Humanarzneimittel und Tierarzneimittel)
7 EU GMP Teil II (Wirkstoffe) Kapitel 2 (Wirkstoffe)
8 Delegierte Verordnung (EU) 2017/1569 DER KOMMISSION vom 23. Mai 2017 zur Ergänzung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates durch die Festlegung von Grundsätzen und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen
9 Guidelines Detailed Commission guidelines on good manufacturing practice for investigational medicinal products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014, C(2017) 8179 final, 08.12.2017
10 Leitlinien vom 22. November 2017, Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs), BAnz AT 11.11.2019 B4
11 Leitfaden der Guten Praxis für Standards und Spezifikationen zur Implementierung eines Qualitätssystems in Blutspendeeinrichtungen, BAnz AT 27.12.2017 B3
12 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), EMA/INS/GMP/79818/2011, 31. Januar 2011
13 Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67) in der aktuellen Fassung
14 Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG), Ausfertigungsdatum: 24.08.1976, in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Artikel 18 des Gesetzes vom 20. November 2019 (BGBl. I S. 1626)
15 Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Durchführung des Arzneimittelgesetzes (AMGVwV), Bundesministerium für Gesundheit, Bundesanzeiger Nr. 63 vom 30. März 2006 (S. 2287)
16 Legal framework governing medicinal products for human use in the EU,
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex_en
17 Note on EU implementation of ICH Q12 (guideline on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management), EMA/CHMP/ICH/78332/2020, 04. März 2020
18 EudraLex - Volume 2 - Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use,
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en
19 EudraLex - Volume 6 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use,
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-6_en
20 Richtlinie 2001/83/EG des europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67), Anhang I Analytische, toxikologisch-pharmakologische und ärztliche oder klinische Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneimitteln
21 EudraLex - Volume 2 - Pharmaceutical legislation on notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 2B Notice to Applicants Medicinal products for human use Presentation and format of the dossier Common Technical Document (CTD)
22 Leitlinie ICH Q 12, Kapitel 3.2.1
23 Leitlinie ICH Q 12, Kapitel 1.3
24 Failure Mode and Effects Analysis, (Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse)
25 Hazard Analysis and Critical Control Points (Gefahrenanalyse und kritische Kontrollpunkte)
26 Anhang 15 zum EU-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis, Qualifizierung und Validierung, BAnz AT 03.01.2018 B2
27 Pharmaceutical Development Q8(R2), ICH harmonized tripartite guideline, Current Step 4 version, August 2009

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