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Das Jahr 2020 wird uns lange in Erinnerung bleiben; und 2021 wohl auch. Das Leben war mit vielen Veränderungen und Einschränkungen verbunden, nicht nur im privaten Bereich. Auch die Arbeitswelt und Schwerpunkte der Regulierungsbehörden haben sich zum Teil erheblich verändert. Viele Tätigkeiten mussten nun online durchgeführt werden; auch Audits, Inspektionen und Freigaben. Und über allem schwebte der Brexit. Im nachfolgenden Artikel finden Sie zusammengefasst ein paar der Highlights.

Fernfreigaben (Remote Certifications)

Die Europäische Kommission, die Europäische Arzneimittelagentur EMA und die Leiter der nationalen Arzneimittelagenturen (HMA) haben sich auf eine Reihe von Maßnahmen geeinigt, um die Auswirkungen der durch die COVID-19-Pandemie verursachten Probleme und Herausforderungen zu mildern.

Ein interessantes Ergebnis ist das Frage-Antwort-Dokument zu den regulatorischen Erwartungen, welches regelmäßig aktualisiert wird¹. Eine Frage und Antwort befasst sich mit der Rolle und den Verantwortlichkeiten von sachkundigen Personen (Qualified Person, QP) und Remote-Zertifizierung von Chargen. Und diese können unter bestimmten Umständen möglich sein: "Die Remote-Zertifizierung von Chargen ist nach den GMP-Regeln der EU zulässig, vorausgesetzt, dass die QP Zugang zu allen Informationen hat, die sie zur Zertifizierung der Charge benötigt".

In dem Dokument wird zwar anerkannt, dass einige Mitgliedstaaten zusätzliche oder andere Anforderungen haben können, die eine Fernzertifizierung ausschließen, aber es wird auch festgestellt, dass "in Anbetracht der derzeitigen Reisebeschränkungen im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie die Remote-Zertifizierung in allen EWR-Mitgliedstaaten akzeptabel sein sollte". 

Aber wie ist die Lage in den Mitgliedstaaten? Hierzu hat die European QP Association EQPA bereits im März 2020 eine Umfrage unter ihren Mitgliedern gemacht² und bekam mehr als 300 Rückmeldungen. Eindeutig war: es ist nichts eindeutig; und nichts ist einheitlich, wie die nachfolgende Grafik verdeutlicht:

Abb. 1: Ist eine Fernfreigabe in den EU Mitgliedstaaten erlaubt? (Meinungen der QPs)

In Deutschland machen AMG und AMWHV hierzu keine klare Aussage. Auch gibt es keine öffentliche Stellungnahme des Gesetzgebers, der ZLG oder von Inspektoraten. Es zeichnet sich hier aber mittlerweile eine gewisse Flexibilität ab und es wird geraten, sich mit dem zuständigen Inspektorat/ der zuständigen Behörde in Verbindung zu setzen.

Fernbeurteilungen (Distant Assessments)

Bis noch vor kurzem haben fast alle durchgeführten Audits vor Ort stattgefunden. Von Zeit zu Zeit verwendeten Auditoren Fragebögen und Checklisten. Aber diese waren bzw. sind mehr oder weniger eine Ergänzung im Qualifizierungsprozess.

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Heidelberg24./25. April 2024

Track & Trace, Serialisierung und Codierung von Pharma-Packmitteln (PM 5)

Als die GMP-Vorgaben und Vorschriften geschrieben und eingeführt wurden, hatte niemand an eine Pandemie oder ähnliches gedacht. Einige der Vorgaben zur Durchführung von Audits vor Ort sind daher eindeutig, zum Beispiel in Artikel 46(f) EU-Richtline 2001/83/EC:

"the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites…"

Und auch die AMWHV fordert in §11 Audits vor Ort: "Das Verfahren [der Lieferantenqualifizierung] muss, soweit es sich um Wirkstoffe zur Arzneimittelherstellung handelt, zur Feststellung der ordnungsgemäßen Herstellung die Durchführung von Überprüfungen des Herstellers vor Ort (Audits) durch hierzu ausreichend geschultes Personal des Arzneimittelherstellers vorsehen."

Distant Assessments, wie wir es seit neustem verstehen, also z. B. mit direkter Video- und Audiokommunikation, waren bislang nicht thematisiert oder gar geregelt. Hier hilft uns nun aber das bereits oben erwähnte Fragen und Antworten Dokument1 weiter.

Frage und Antwort 2.2 befasst sich mit GMP-Zertifikaten und Herstellungs-/Importerlaubnissen. Aufgrund der derzeitigen Schwierigkeiten bei der Durchführung von GMP-Inspektionen vor Ort ist es den Behörden oft nicht möglich, die Gültigkeit von GMP-Zertifikaten entsprechend zu verlängern. Dies sollte jedoch jetzt möglich sein, um Schwierigkeiten bei der Verfügbarkeit von Arzneimitteln zu vermeiden - und zwar bis Ende 2021. Auch die Gültigkeit von Herstellungs-/Importerlaubnissen sollte verlängert werden (sofern sie zeitlich befristet sind).

Für neue Standorte kann eine Fernbewertung ("Distant Assessment") durch eine zuständige EU/EWR-Behörde eine Option sein. Ein GMP-Zertifikat kann dann in Abhängigkeit vom Ergebnis der Bewertung erteilt werden. Es sollte jedoch angegeben werden, dass das Zertifikat auf der Grundlage einer Fernbewertung erteilt wurde. Darüber hinaus sollte eine Inspektion vor Ort durchgeführt werden, sobald die Umstände dies erlauben. Begrenzte oder kurze Vor-Ort-Inspektionen im EWR sollten derzeit ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn diese mit Reisebeschränkungen, gesundheitlichen Maßnahmen und anderen Einschränkungen vereinbar sind.

Wo eigene Vor-Ort-Audits bei Wirkstoff-Herstellern nicht möglich sind, kann sich die QP auf papiergestützte Audits beziehen und auch die Ergebnisse von Inspektionen der zuständigen Behörden berücksichtigen. Die Entscheidungen sollten auf einer wissenschaftlichen Grundlage und einer angemessenen und dokumentierten Risikobewertung beruhen.
Wegen der COVID-19 Pandemie haben fast alle Inspektorate Routine-Inspektionen im In- und Ausland verschoben. Auch wurden vermehrt alternative Ansätze verwendet inkl. Distant Assessments. Ein einheitliches Verfahren war längere Zeit nicht erkennbar. Im November hat dann die EMA ein GMP/ GDP-Guidance Dokument (EMA/335293/2020)³ für solche Fernbeurteilungen veröffentlicht, das den Inspektoren Anhaltspunkte bieten soll. Neben einer ausführlichen Definition werden auch Voraussetzungen und die wichtigsten Punkte bei Vorbereitung und Durchführung beschrieben. Die Autoren weisen jedoch klar darauf hin, dass Distant Assessments nicht als Ersatz für Vor-Ort-Inspektionen außerhalb von Krisensituationen gedacht sind und dass Vor-Ort-Inspektionen durchgeführt werden sollten, sobald die Umstände dies wieder erlauben.

Auch die Swissmedic hat hierzu Stellung bezogen⁴: Swissmedic Inspektionen können vor Ort, über (teilweise) Fernbeurteilungen oder zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden.

Die US-amerikanische FDA führt bislang keine Distant Assessments, wie wir sie hier verstehen, durch.

Den Unternehmen selbst bleibt derzeit auch wenig anderes übrig, als auf diese Möglichkeiten zurückzugreifen. Es ist dabei empfehlenswert, dass jedes Unternehmen eine individuelle Risikobewertung durchführt und das erzielte Ergebnis genau dokumentiert. Dies sollte auch Pläne einschließen, was zu tun ist, wenn Beschränkungen aufgehoben werden, um sicherzustellen, dass die Audits vor Ort rechtzeitig wieder aufgenommen und wiederholt werden.

Ein Distant Assessment ist also eine mögliche (und derzeit sinnvolle) Möglichkeit zur Bewertung der GMP-Compliance eines Lieferanten, wenn ein Vor-Ort Audit nicht möglich ist, kann aber ein Vor-Ort Audit nicht vollständig ersetzen.

Brexit

Auch der nahende Brexit und die lange Ungewissheit haben uns 2020 beschäftigt. Trotz der Unklarheiten haben die Behörden versucht, soweit möglich ihre Erwartungen zu formulieren und festzulegen.

Erwartungen der EU

Die Europäische Kommission hatte im Sommer 2020 eine Mitteilung⁵ für Unternehmen, Regierungen und Bürger veröffentlicht, um sie auf das Ende der Übergangszeit vorzubereiten. Das Dokument trägt den passenden Titel "Bereit für Veränderungen - Mitteilung zur Vorbereitung auf das Ende des Übergangszeitraums zwischen der Europäischen Union und dem Vereinigten Königreich".

Und selbst bei einem erfolgreich abgeschlossenen Abkommen wird sich die zukünftige Beziehung stark von der bisherigen Situation im Binnenmarkt mit Zollunion unterscheiden. So schied am 1. Januar 2021 das Vereinigte Königreich (United Kingdom; UK) auch aus dem Regulierungssystem der Union für Arzneimittel und Medizinprodukte aus.

Nach intensiven Verhandlungen haben sich die Verhandlungsführer der Europäischen Union (EU) und des Vereinigten Königreichs (United Kingdom, UK) am 24. Dezember 2020 auf ein vorläufiges Handels- und Kooperationsabkommen geeinigt. Bis Jahresende haben dann alle verbleibenden EU-Mitgliedstaaten dem Abkommen und seiner vorläufigen Anwendung ihre Zustimmung erteilt. Damit das Abkommen endgültig in Kraft treten kann, ist noch die Zustimmung des Europäischen Parlaments erforderlich.

Was steht im Dokument?

Primär geht es im Dokument um eine Wirtschaftspartnerschaft und Regelungen des Handels. So wird eine Zollfreiheit für Waren vorgesehen, die den entsprechenden Ursprungsregeln genügen. Des Weiteren geht es auch um Themen wie Dienstleistungen, Berufsqualifikationen, Umwelt- und Energiefragen, Güterverkehr sowie Regelungen zu Sozialversicherung oder Forschung und Entwicklung. Einen recht guten Überblick über die Regelungen finden Sie im Dokument "EU-UK RELATIONS: A new relationship, with big changes" der Europäischen Kommission⁶.

Nur wenige der Bestimmungen beziehen sich direkt auf Arzneimittel und die damit verbundenen Vorgaben. Es gibt hierzu zwar einen Anhang (TBT-2: Arzneimittel); dieser bezieht sich aber im Wesentlichen auf Zusammenarbeit, die Anerkennung von Inspektionen, den Austausch und die Anerkennung von offiziellen GMP-Dokumenten und die Einrichtung einer Arbeitsgruppe - jedoch auf nichts, was an der von EU Kommission, EMA und MHRA im Vorjahr kommunizierten Situation etwas ändern könnte.

Ein Mutual Recognition Agreement (MRA), wie von vielen erhofft, ist dies nicht. So wird weder die gegenseitige Anerkennung von Chargenprüfungen noch die Chargen-Zertifizierung und Freigabe von Arzneimitteln abgedeckt. Dies bedeutet, dass bei aus UK importierten Arzneimitteln eine erneute Chargenzertifizierung durch eine sachkundige Person (Qualified Person, QP) in der EU nach EU-GMP durchgeführt werden muss.

Auch wurde eine mögliche gegenseitige Anerkennung der Zulassungsentscheidungen ebenso wenig vereinbart wie eine Übergangsfrist.

Weiter heißt es in dem Dokument, dass eine Behörde sich "unter bestimmten Umständen" dafür entscheiden kann, "ein amtliches GMP-Dokument, das von einer Behörde der anderen Vertragspartei für Produktionsanlagen im Gebiet der ausstellenden Behörde ausgestellt wurde, nicht anzuerkennen", z. B. bei Unstimmigkeiten oder Unzulänglichkeiten in einem Inspektionsbericht oder bei Qualitätsmängeln. Die Behörden auf beiden Seiten des Kanals tauschen also alle erforderlichen Informationen aus, die nötig sind für die Anerkennung von Inspektionen und von offiziellen GMP-Dokumenten. Eine Garantie ist dies aber nicht. Und nun kann es tatsächlich sein, dass die MHRA in bestimmten Fällen zu einer Inspektion kommen kann. Hierzu heißt es entsprechend in Artikel 7 des Anhangs "Jede Vertragspartei hat das Recht, eigene Inspektionen von Herstellungsbetrieben durchzuführen, die von der anderen Vertragspartei als konform bescheinigt wurden".  

Ergänzend heißt es im Anhang, dass sich EU und UK um eine Zusammenarbeit "bemühen" bei der Entwicklung und Annahme und Umsetzung international vereinbarter wissenschaftlicher oder technischer Leitlinien. Hiermit soll wohl ein langsames Auseinanderdriften neuer GMP-Anforderungen verhindert werden. Eine Garantie ist es allerdings nicht. Bei geplanten Änderungen geltender Rechts- und Verwaltungsvorschriften ist der Vertragspartner mindestens 60 Tage vor der Annahme neuer Maßnahmen oder Änderungen im Zusammenhang mit der Guten Herstellungspraxis (GMP) zu informieren.

Anforderungen seitens UK

Die MHRA hat aktuell eine Reihe von Vorgaben aktualisiert bzw. neu erstellt. So wurden z. B. Leitfäden im Bereich Arzneimittelzulassung aktualisiert. Hiermit wurden Änderungen an den nationalen Zulassungsverfahren eingeführt, darunter Verfahren zur Priorisierung des Zugangs zu neuen Medikamenten, ein beschleunigtes Bewertungsverfahren und neue Wege der Bewertung für neuartige Produkte und biotechnologische Produkte. Zu finden ist dies alles auf der Website der MHRA⁷.

Auch auf die Herausforderungen bei zentralen Zulassungen und laufenden Zulassungsverfahren wird eingegangen und entsprechende neue Leitlinien veröffentlicht, wie z. B. "Guidance on the handling of applications for Centrally Authorised Products (CAPs)" und "Procedural advice for Northern Ireland on applications for European Commission Centralised Marketing Authorisations". Ebenfalls in aktualisierter Form veröffentlicht wurden Leitlinien zur Handhabung von dezentralen Verfahren oder Verfahren der gegenseitigen Anerkennung ("Guidance on handling of Decentralised and Mutual Recognition Procedures which are approved or pending").

Auch hat die MHRA eine Guidance zum Standort von Zulassungsinhaber und QPPV (Qualified Person responsible for Pharmacovigilance) veröffentlicht. Dieses etwas sperrige Dokument besagt, dass die vorgeschriebene QPPV für national zugelassene Produkte nicht nur in UK, sondern auch in der EU bzw. im EWR ansässig sein kann. Zulassungsinhaber für UKZulassungen müssen in UK oder in der EU bzw. im EWR niedergelassen sein. Ist die QPPV nicht in UK ansässig, wird allerdings eine Kontaktperson in UK für Pharmakovigilanz benötigt.

Achtung! Umgekehrt wird eine in UK ansässige QPPV in den EU-Mitgliedstaaten nicht akzeptiert.

Nordirland - ein (noch) ungelöstes Problem?

Anfang November fand eine Videokonferenz des Fachausschusses Irland/Nordirland⁸ statt, bei der aktuelle Informationen über die Umsetzung des so genannten Nordirland-Protokolls ausgetauscht wurden. Das Treffen wurde gemeinsam von Beamten der britischen Regierung und der EU-Kommission geleitet. Teil der britischen Delegation war auch ein Vertreter der nordirischen Exekutive.

Der Ausschuss stellte fest, dass "ein einvernehmlicher Ansatz zu einem abgestuften Prozess für die Umsetzung der Arzneimittelverordnung in Nordirland bis zum 31. Dezember 2021 erreicht wurde, der den Unternehmen zusätzliche Vorbereitungszeit in Bezug auf die Chargenprüfung, die Einfuhr und die Anforderungen der Richtlinie über gefälschte Arzneimittel einräumt".

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02. Mai 2024

Electronic Batch Record (D 3) - Live Online Seminar

Gegen Ende des Jahres nahm die Diskussion dann nochmals Fahrt auf. Nach einem Online Webinar für eingeladene Stakeholder (inkl. Vertreter der ECA und EQPA) am 1. Dezember wurde direkt danach ein Frage-und-Antworten-Papier⁹ veröffentlicht. Die Fragen und Antworten decken die wichtigsten Bereiche für Arzneimittel und Wirkstoffe ab, z. B. Zulassungsverfahren, Verfahren für klinische Prüfungen und auch GMP-bezogene Fragen. Zusätzlich wurde die Frage geklärt, ob die Chargenfreigabekontrolle, die Chargenfreigabe und die Chargenzertifizierung von einem in Nordirland ansässigen Hersteller durchgeführt werden muss.

Ende Januar hat dann die EU Kommission eine Bekanntmachung veröffentlicht mit dem Titel "Anwendung des Besitzstands der Union im Arzneimittelbereich auf Märkten, die in der Vergangenheit von der Arzneimittelversorgung aus oder über Großbritannien abhängig waren, nach Ablauf des Übergangszeitraums" (2021/C 27/08)¹⁰.

In diesem Dokument findet sich eine gute Zusammenfassung:

• In Nordirland in Verkehr gebrachte Arzneimittel müssen den rechtlichen Anforderungen des Unionsrechts.
• Für Arzneimittel muss eine gültige Genehmigung für das Inverkehrbringen (Zulassung) in der EU oder in Nordirland vorliegen.
• Der Handel mit Arzneimitteln aus Großbritannien nach Nordirland oder in die Union stellt eine Einfuhr im Sinne des anwendbaren Unionsrechts dar.
• Der Handel mit Arzneimitteln aus der Union oder aus Nordirland in einen anderen Teil des Vereinigten Königreichs (Großbritannien) oder ein anderes Drittland stellt eine Ausfuhr im Sinne des anwendbaren Unionsrechts dar.
• Von Behörden des Vereinigten Königreichs erteilte Zulassungen sind unter Unionsrecht grundsätzlich nicht gültig, können jedoch nur in Nordirland anerkannt werden, wenn sie im Einklang mit dem geltenden Unionsrecht angenommen wurden.
• Alle Schritte bei der Versorgung mit Arzneimitteln, die in der Union durchgeführt werden müssen (z. B. Chargenfreigabe), um ein Inverkehrbringen von Arzneimitteln im Einklang mit dem Unionsrecht zu erlauben, müssen im (geografischen) Anwendungsbereich des Unionsrechts erfolgen, d. h. in der Union oder in Nordirland, und nur Maßnahmen, die in Drittländern durchgeführt werden dürfen, können in Großbritannien erfolgen.

Die Rolle der Qualified Person:

Eine weitere Guidance mit der Bezeichnung "Acting as a Responsible Person (import) from 1 January 2021" besagt, dass die RPi sicherstellen sollte, dass ein schriftlicher Nachweis zur Verfügung steht, dass jede Produktcharge gemäß Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG QP-zertifiziert wurde.

Diese Chargenzertifizierung durch eine QP kann durch folgende Nachweise bestätigt werden:

• Chargenzertifikat, das die QP-Zertifizierung gemäß Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG bestätigt
• Ein Exemplar des 'Control Report' (Anhang II zu Anhang 16 der Guten Herstellungspraxis der EU)
• Erklärung zur Zertifizierung (ad-hoc, Bestätigung der Zertifizierung gemäß Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG)
• Verweis auf unternehmensinterne Systeme (z. B. globales Enterprise-Resource-Planning-System), die eine Chargenzertifizierung anzeigen
• Bestätigung, dass der letzte Herstellungsschritt (mit Ausnahme der Chargenzertifizierung) eines zugelassenen Arzneimittels von einem Inhaber einer Herstellungs- und Einfuhrgenehmigung in einem gelisteten Land durchgeführt wurde. Eine Kopie der Zulassung und der technischen Vereinbarung mit dem Hersteller sollte verfügbar sein, um sich auf diese Lieferkettenkontrolle verlassen zu können.
• Bei Arzneimitteln, die in einem gelisteten Land (siehe oben) zugelassen sind, kann die Chargenzertifizierung überprüft werden, indem bestätigt wird, dass das Arzneimittel von einem zugelassenen Großhändler gekauft wurde, nachdem es in dem gelisteten Land auf den Markt gebracht wurde.

Import: Anhang 21 endlich veröffentlicht

Am 20. März wurde nach einigen Verzögerungen der Anhang (Annex) 21 zum EU-GMP Leitfaden als Entwurf veröffentlicht. Das Dokument trägt den Titel "Importation of medicinal Products". Das "Concept Paper" wurde hier bereits am 13. Mai 2015 veröffentlicht (EMA/238299/2015) und die Konsultationsphase endete im August 2015. Den ersten Entwurf zur behördlichen Konsultation gab es dann im November 2016. Seit dem wurden keine weiteren Aktivitäten oder Versionen veröffentlicht.

Das Dokument richtet sich an Erlaubnisinhaber (MIA Holder), die Human- oder Veterinär-Arzneimittel aus Drittstaaten importieren. Nicht abgedeckt sind Produkte, die in der EU/EEA keine Zulassung haben und direkt wieder exportiert werden. Folgende Punkte sollen mit dem neuen Anhang geregelt werden:

• Physischer Transfer aus einem Drittland in die EU/EEA
• Physische Vereinnahmung des Produktes
• Zertifizierung durch eine Sachkundige Person/ QP
  - Verknüpfung mit den Vorgaben des Anhang 16 zum EU-GMP Leitfaden
• Pharmazeutisches Qualitätssystem
  - Inklusive Abweichungs-, Reklamations-und Rückrufsystem
• Anforderungen an Gebäude und Einrichtungen
  - Verweis auf Kapitel 3 und 5 EU-GMP Leitfaden
• Dokumentation
  - Anforderungen an die Unterlagen, welche der QP zur Zertifizierung vorliegen müssen und den PQR
  - Umfang und Frequenz der Prüfung
  - Bereitstellung von Dokumenten in einer für alle Beteiligten verständlichen Sprache
• GMP Vorgaben für die Hersteller und Exporteure im Drittland
  - Qualifizierung und Audits in Verantwortung des importierenden Betriebes
• Prüfung beim Import, falls nicht aus einem Drittland mit MRA oder ACAA
  - Verweis auf die ausführlichen Regelungen im Anhang 16
• Vertragliche Regelungen zwischen Hersteller im Drittland, allen am Import beteiligten Unternehmen (z. B. Prüfeinrichtungen) und dem Zulassungsinhaber

Die Frage des "fiskalen Imports" bei physischem Verbleib des Produktes in der EU, aber Eigentümerwechsel in ein Drittland wird im aktuellen zweiten Entwurf nicht mehr behandelt. Ebenfalls nicht weiter betrachtet werden Re-import Aktivitäten.

Anhang 1: Der neue Entwurf (immer noch) in der Diskussion

Bereits am 20. Dezember 2017 wurde der Entwurf des Anhang 1 zum EU-GMP Leitfaden veröffentlicht (Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation"). Über die geplanten Änderungen wurde auch im GMP Journal bereits umfassend informiert, so dass diese hier nicht erneut thematisiert werden sollen. Die finale Version steht immer noch aus und es kann noch einige Anpassungen geben.

Es gab während der Kommentierungsphase Kommentare von 140 Firmen und Organisationen, allerdings keinen einheitlichen Kommentar aus der Pharmazeutischen Industrie.
Nach der Aus- und Bewertung der Kommentare und nach Abstimmung mit PIC/S und WHO wurde die Version 12 am 20. Februar 2020 von der Kommission zu einer "targeted stakeholder consultation" veröffentlicht. Das heißt, ausgewählte Verbände sollten zu bestimmten, immer noch kritischen Punkten ihre Kommentare abgeben. Aufgrund der Corona-Pandemie wurde die Kommentierungsfrist um drei Monate bis zum 20. Juli 2020 verlängert. Auch die ECA wurde zusammen mit der EQPA eingeladen, den finalen Entwurf zu kommentieren. Dieser Kommentar wurde mit Unterstützung der individuellen Mitglieder erstellt¹¹ und beinhaltete 62 einzelne Punkte.

Konsolidierte GMP-Leitlinien für pharmazeutische Unternehmer

Schon früh im Jahr 2020 hat die Europäische Arzneimittel- Agentur EMA ein sog. Reflection Paper (EMA/457570/2019) mit den zusammengefassten GMP-Anforderungen für pharmazeutische Unternehmer veröffentlicht. Die Kommentierungsfrist endete im Juli 2020, seitdem hat man nicht mehr viel gehört.

• In Abschnitt 5 des Dokuments wird jede GMP-Anforderung, die für den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen gilt, beschrieben oder zumindest zusammengefasst. Diese sind:
• Outsourcing und technische Vereinbarungen
• Audits und Qualifizierungstätigkeiten o Kommunikation mit Produktionsstandorten (z. B. Informationen zu Zulassungs-Dossiers, Abweichungen, Zusagen an die Zulassungsbehörde usw.)
• Bewertungen der Produktqualität
• Qualitätsmängel, Reklamationen und Produktrückrufe
• Aufrechterhaltung der Versorgung mit Arzneimitteln
• Kontinuierliche Verbesserungsaktivitäten

Darüber hinaus werden in Kapitel 6 die Zuständigkeiten im Zusammenhang mit der Fälschungsrichtlinie (FMD) erörtert, einschließlich der Zuständigkeiten für Sicherheitsmerkmale, das Repository-System, das Hochladen von Serialisierungsdaten und das Ausbuchen von Serialisierungnummern.

Corona: Flexibilität im GMP/GDP-System

Die Europäische Kommission, die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die Leiter der Arzneimittelagenturen (HMA) haben ihr hier bereits beschriebene Frage-Antwort- Dokument1 auch zu den regulatorischen Erwartungen bei nötigen Änderungen während der Covid-19-Pandemie aktualisiert. Bei einer Überarbeitung wurde ein neuer Abschnitt über "Additional temporary GMP and GDP flexibility" hinzugefügt.
In diesem Abschnitt wird die Möglichkeit von zeitlich beschränkten Änderungen an bestimmten geplanten qualitätsbezogenen Aufgaben diskutiert. Diese Änderungen an bestimmten Elementen des Qualitätssystems sind nun möglich zur Verschiebung von Ressourcen zur Sicherstellung der Versorgung mit wichtigen Arzneimitteln während der Pandemie (und nur dann!). Bei entsprechender Begründung könnten bestimmte Routinetätigkeiten verschoben werden, z. B.:

• Wartung, Re-qualifizierung, Re-validierung, Re-kalibrierung
• Regelmäßige Überprüfung der PQS-Dokumente
• Re-Audits von Lieferanten vor Ort und Ersatz durch Fern- Audits
• Regelmäßige Schulungen o Stabilitätsprüfungen

Es müssen jedoch einige Voraussetzungen berücksichtigt werden:

• Die Änderungen wirken sich nicht nachteilig auf die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln aus
• Die Änderungen sollten im Rahmen des pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems (PQS) transparent verwaltet und dokumentiert werden
• Es sollte ein Qualitäts-Risikomanagement eingesetzt werden
• Die Sachkundige Person (QP) sollte über geplante Änderungen informiert werden
• Die Änderungen können nicht dazu verwendet werden, die Zertifizierung von Chargen zu erleichtern, die von der Nichteinhaltung von registrierten Spezifikationen betroffen sind

Tierarzneimittel

Die Richtlinie 2001/82/EG - EU-Kodex für Tierarzneimittel wird mit Wirkung vom 28. Januar 2022 aufgehoben und durch die Verordnung (EU) 2019/6 ersetzt. Diese enthält unmittelbar geltende, harmonisierte Vorschriften für Tierarzneimittel und basiert auf den Erfahrungen, dass an Veterinärarzneimittel andere Anforderungen gestellt werden als an Humanarzneimittel.
Die wichtigsten Änderungen im Überblick:

• Tierärztliche Verschreibungen dürfen nur von Tierärzten ausgestellt werden (mit wenigen Ausnahmen).
• Einrichtung einer zentralen EU-Datenbank aller zugelassenen Tierarzneimittel .
• Pharmakovigilanz Daten, die unerwünschte Ereignisse erfassen, werden allen Tierärzten zugänglich gemacht.
• Das Meldewesen soll benutzerfreundlicher werden.
• Internetverkäufe nur für Arzneimittel, die nicht verschreibungspflichtig sind (mit nationalen Ausnahmen).
• Das Verbringen von Tierarzneimitteln aus einem anderen Mitgliedstaat wird einfacher
• Das Umwidmen von Humanarzneimittel ist nur erlaubt, wenn in der EU kein Tierarzneimittel für diese Indikation und diese Tierart verfügbar ist.
• Zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen können bestimmte, für die Behandlung von Menschen wichtige Antibiotika für die Anwendung bei Tieren eingeschränkt oder verboten werden.
• Auch für importierte Tiere und tierische Erzeugnisse aus Drittländern gilt das Verbot des Einsatzes von wachstumsfördernden antimikrobiellen Mitteln und von Antibiotika, die der Behandlung beim Menschen vorbehalten bleiben.

Nitrosamine: EMA informiert über neue Frist für die Risikobewertung

Nachdem N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und andere Nitrosamine in zahlreichen Arzneimitteln gefunden wurden, hat die EMA die Zulassungsinhaber (MAHs) aufgefordert, Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um das Risiko der Bildung oder des Vorhandenseins von Nitrosaminen bei der Herstellung aller Arzneimittel, die chemisch-synthetisch hergestellte Wirkstoffe enthalten, zu reduzieren. Die Zulassungsinhaber wurden verpflichtet, ihre Risikobewertungen für Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten bei den Behörden einzureichen. Innerhalb dieses Zeitraums stellte sich heraus, dass es eine große Herausforderung war, die Frist bis zum 26. März 2020 für die Vorlage dieser Risikobewertungen einzuhalten. Problematisch war vor allem, sämtliche relevanten Informationen von den Lieferanten von Wirkstoffen, Rohstoffen und anderen indirekten Materialien zu erhalten. Ein weiteres großes Hindernis stellte auch die Schließung einiger Standorte aufgrund der COVID-19-Pandemie dar.

Die EMA hatte sich dann bereit erklärt, die Frist für die Einreichung der Risikobewertungen bis zum 1. Oktober 2020 zu verlängern. Wie bisher waren die Zulassungsinhaber jedoch verpflichtet, die zuständigen nationalen Behörden so schnell wie möglich zu informieren, wenn Tests das Vorhandensein von Nitrosaminen bestätigen, unabhängig von der nachgewiesenen Menge.

Ende Oktober hat dann die EMA einen Plan zur Umsetzung der Empfehlungen zur Reduzierung von Arzneimittelverunreinigungen durch Nitrosamine vorgestellt ("Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines - Implementation Plan")¹². Der umfangreiche Umsetzungsplan schlägt auch Änderungen und Anpassungen in Kapiteln und Anhängen des EU-GMP Leitfadens vor inkl. eines zeitlichen Rahmens, in dem diese umgesetzt werden sollen.

WHO veröffentlich GMP-Standards für die pharmazeutische Entwicklung

Angesichts der Notwendigkeit einer schnellen Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von COVID-19 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen neuen Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis (GMP) für Entwicklungschargen¹³ veröffentlicht. Die Frist für Stellungnahmen war hierbei recht knapp bemessen (6. Januar 2021). Nach Angaben der WHO gab es bislang keine Leitlinien, die sich mit diesem Thema befassen. Das Hauptaugenmerk des Dokuments liegt auf der pharmazeutischen Formulierung und Entwicklung. Somit soll das WHO-Dokument Forschungs- und Entwicklungs- (F&E) Einrichtungen eine Art GMP-Anleitung geben.

Zudem hatte die WHO bereits kurz zuvor eine neue GMP-Leitlinie für Prüfpräparate¹⁴ zur Kommentierung veröffentlicht, die sich speziell mit den Anforderungen und Empfehlungen für Produkte befasst, die in klinischen Studien verwendet werden (IMPs). Nach Angaben der WHO soll die Aktualisierung des Dokuments "WHO Good manufacturing practices for investigational pharmaceutical products for clinical trials in humans" (WHO Technical Report Series, Nr. 863) den Leitfaden mit den aktuellen Erwartungen (z.B. in Annex 13 des EU GMP Leitfadens) und Trends der Guten Herstellungspraxis (GMP) in Einklang bringen.

Serialisierung: Neue Version der securPharm- FAQs

Die Fragen und Antworten zu securPharm für pharmazeutische Unternehmen sind in einer neuen, überarbeiteten Version verfügbar¹⁵. Die FAQs sammeln Fragen und Antworten, die von pharmazeutischen Unternehmen bzw. von Dienstleistern an securPharm e. V. gerichtet wurden. Die neue Version enthält im Vergleich zur Vorgängerversion neue Fragen und Antworten, die u.a. den seit mehreren Monaten laufenden Echtbetrieb berücksichtigen. Es wurde auch ein Kapitel zum Umgang mit Alarmen eingefügt. Um die Nutzung zu erleichtern, erhält die neue Version eine Änderungshistorie.

Ausblick

Revision von Kapitel 4 und Anhang 11 EU-GMP Leitfaden

Die Überarbeitung des Kapitel 4 und des Anhang 11 zum EUGMP Leitfaden rückt näher.
Die letzte Aktualisierung von Kapitel 4 (Dokumentation) und Anhang 11 (Computergestützte Systeme) erfolgte 2011. In den letzten Jahren gab es aber eine nicht unerhebliche Weiterentwicklung in vielen Bereichen, z.B. die vermehrte Verwendung und Speicherung elektronischer Daten und Dokumenten, die Automatisierung in der Produktion und in den Labors, elektronische Verwaltung von Daten auch in der Cloud und vieles mehr. Eine Anpassung ist daher notwendig geworden.

ICH Q9(R1) - Quality Risk Management

Seit 2005 ist die ICH Leitlinie Q9 Stand der Technik, wenn es um Qualitäts-Risikomanagement (QRM) im GMP-Umfeld geht. Nun soll sie überarbeitet werden.

Was bezüglich der Überarbeitung geplant ist, hat die ICH in einem Konzept-Papier veröffentlicht. Als Begründung für die Überarbeitung nennt der Council, dass die Vorteile von Qualitäts- Risikomanagement noch nicht vollständig umgesetzt werden. Insbesondere die Digitalisierung im GMP-Umfeld und neue (emerging) Technologien (wie z. B. kontinuierliche Fertigung und PAT) sollen auch von der Revision profitieren können.

Geplant ist die Entwicklung von spezifischem, offiziell zugänglichem, Schulungsmaterial über das bisher schon verfügbare "briefing pack" hinaus. Die Entwicklung dieses Schulungsmaterials wird als hauptsächliches Revision-Ziel genannt.

Weiterhin soll es spezifische Anpassungen in ausgewählten Kapiteln und Anhängen geben und zwar in 4 Bereichen:

• das zu hohe Maß an Subjektivität bei Risikobewertungen und QRM-Outputs
• Bewertung von Produktverfügbarkeitsrisiken
• Unverständnis über den nötigen Grad an Formalität
• Mangel an Klarheit über die risikobasierte Entscheidungsfindung

Als weitere Vorschläge für Änderungen nennt das Konzept- Papier mehr Klarstellung zur Aufrechterhaltung der Risikobetrachtungen und der Implementierung des "Risk Reviews". Der "Risk Review" soll auch mehr mit der kontinuierlichen Verbesserung, wie in ICH Q10 genannt, und dem Lebenszyklus-Management aus ICH Q12/14 verknüpft werden.

Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung und GMP.

Fußnoten:
1 Notice to Stakeholders: Questions and answers on regulatory Expectations for medicinal products for human use during the COVID-19 pandemic (https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/human-use/docs/guidance_regulatory_covid19_en.pdf)
2 Der Bericht ist im Mitgliederbereich der EQPA Webseite einsehbar (www.qp-association.eu)
3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidance-related-gmp/gdp-pmf-distant-assessments_en.pdf
4 https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/news/coronavirus-covid-19/inspektionen_covid-19_anpassung.html
5 https://ec.europa.eu/info/publications/getting-ready-changes-communication-readiness-end-transition-period-between-european-union-and-united-kingdom_de
6 https://ec.europa.eu/info/sites/info/files/eu-uk_trade_and_cooperation_agreement-a_new_relationship_with_big_changes-overview_of_consequences_and_benefits.pdf
7 https://www.gov.uk/guidance/apply-for-a-licence-to-market-a-medicine-in-the-uk
8 https://www.gov.uk/government/news/irelandnorthern-ireland-specialised-committee-05-november-2020
9 https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ema-publishes-new-q-a-guide-on-brexit
10 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/PDF/?uri=CELEX:52021XC0125(01)&from=EN
11 https://www.gmp-navigator.com/gmp-news/pressemitteilung/beteiligen-sie-sich-an-der-ueberarbeitung-von-annex-1
12 https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf
13 https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-865-gxp-for-research-and-development-facilities.pdf?sfvrsn=ae6d0bb8_2
14 https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_2
15 https://www.securpharm.de/wp-content/uploads/2020/05/2020-05-07-securPharm-FAQ-f%C3%BCr-pharmazeutische-Unternehmen-V2.pdf