GMP-Trends: Annex 1, Konti-Prozesse und Kontrolle von Parenteralia (Teil I1)

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Teil I dieses Beitrags (erschienen in der Juli/August-Ausgabe) hat über Themen wie den Review des Annex 1, die globale Entwicklung der pharmazeutischen Produktion, visuelle Kontrollen steriler Arzneiformen und Methoden der Dichtigkeitsprüfung berichtet. Der zweite Teil konzentriert sich auf aktuelle Bau- und Umbauprojekte unter Berücksichtigung von Effizienz sowie auf Pharmawasser und Reinstmedien.

Bau-/Umbauprojekte unter Berücksichtigung von Effizienz

Die Konferenz "Effiziente Pharma-Produktion" vereinte technische Themen, wie die Umsetzung von GMP-Anforderungen in Bau- und Umbauprojekten mit in der Praxis umgesetzten Operational Excellence Beispielen. Denn beim effizienten Einsatz von Technik in der Produktion sind beide Disziplinen gefragt.

So stellte beispielsweise Dr. Jürgen Mahling, Werksleiter des Standorts von Takeda in Singen, das Neubau-Projekt zur Erweiterung der Gefriertrocknungs-Kapazitäten vor. Grund für den Neubau war der gestiegene Bedarf, selbst nach Ablauf eines Produkt-Patents. Die Kapazitätserweiterung umfasst beinahe 20 Mio Vials. Trotzdem kann die erhöhte Kapazität den gestiegenen Marktbedarf alleine nicht decken. Dies wurde bewusst so entschieden, sagte Dr. Mahling, da man aus strategischen Gründen nicht die single- source sein wollte.

Das neue Gebäude wurde an die bisherige Produktion angebaut. Um einen zu großen Brandabschnitt zu vermeiden, wurde es allerdings nicht direkt, sondern über drei Brücken angebunden. Das Maschinen-Layout im Neubau ist klassisch, bietet Platz für drei Gefriertrockner und zwei Bördelstationen. Auch das Zonenkonzept wurde klassisch gewählt: über eine zentrale Zone D erfolgt der Zugang für alle, der Ansatz erfolgt in Klasse C, die Abfüllung A in B, für die ein RABS System gewählt wurde. Für die anschließende Optische Kontrolle und Verpackung werden die Vials per Aufzug in den Keller gefahren. Neu für Takeda in Singen war die Nutzung eines rahmenlosen Beladesystems des Gefriertrockners, welches gleichzeitige Be- und Entladung ermöglicht. Zurzeit liegt man gut im Budget von unter 30 Mio Euro, so Dr. Mahling. Über die Hälfte davon musste für das neue Produktionsequipment aufgewendet werden. Das Projekt wurde von den Mitarbeitern in Singen neben der Tagesroutine durchgeführt. Trotz zusätzlichem externen Personal war die Belastung für die Mitarbeiter allerdings grenzwertig, so Dr. Mahling. Ein key-learning war für ihn, dass man mit dem Personalaufbau frühzeitig beginnen sollte. Insgesamt müssen ca. 100 neue Mitarbeiter eingestellt werden. Wenn man mit dem Ramp-Up früh genug beginnt, können die neuen Mitarbeiter in der bestehenden Produktion lernen, um nach Abschluss des Projekts schon ausgebildet zur Verfügung zu stehen.

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Dr. Oliver Draht, verantwortlich für den Aufbau eines Produktionsbetriebs zur Herstellung von Gerinnungs-Therapeutika bei CSL Behring stelle sein fast-track Projekt aus Marburg vor. Im Gegensatz zum Projekt bei Takeda wurde hier im Bestand gebaut. Das Gebäude, das zur Verfügung stand, wurde zuvor z.B. durch die Qualitätskontrolle intensiv genutzt. "Das musste alles raus", so Dr. Draht. Die reguläre jährliche Shut-Down-Zeit bei CSL wurde genutzt, um den Fußboden komplett zu entfernen. Mitte 2012 wurde der neue Rohestrich eingebracht, Aufbau der neuen Lüftung erfolgte 2013, und Ende 2013 kam der neue Fußboden. Der Aufbau der neuen Produktionsausrüstung erfolgte ab 2014. Konsequent wurde im Projekt die Trennung von Produktion und Technik eingehalten. So ist beispielsweise von einem Kessel nur ein Mannloch zur Stoffzugabe im Produktionsbereich, der gesamte Rest ist hinter Wänden im Technik-Bereich. Der Technik-Bereich, früher ein Schwarzbereich, ist auf eine Klasse ‚etwas unter D' angehoben worden. Erwähnenswert ist außerdem der durchgängige Einsatz von geeigneten Rolltoren und Schiebetüren im C-Bereich, um gegenüber Flügeltüren Platz zu sparen.

Auf ein Problem stieß das Team bei der Wiegung mittels Behältern auf Wägezellen. So wurde festgestellt, dass sich bei Verlassen eines optimalen Temperaturbereichs die Wägeanzeige durch Ausdehnung der Mechanik verändert, die auch nach dem Abkühlen nicht mehr auf den korrekten Wert zurückkehrt. Da diese hohen Temperaturbereiche nur bei der Sanitisierung auftreten, wird auf eine Sanitisierung mittels Lauge anstatt Dampf umgestellt. Wie auch schon sein Vorredner betonte Dr. Draht, wie wichtig es ist, frühzeitig mit dem Aufstocken des Personals zu beginnen. Nur so konnte CSL außerdem sein Konzept der Anlagenpaten erfolgreich durchhalten. Aus dem bestehenden Produktionspersonal wurden Anlagenpaten benannt, die Projektaufgaben übernehmen konnten und in den heißen Phasen immer als Ansprechpartner zur Verfügung standen.

"Durch diese direkte Kommunikation haben wir viel Zeit gespart", so Dr. Draht. Gleichzeitig wurden die Produktionspaten durch ihre Unterstützung bei der URS-Erstellung, in der Bauphase bis zur Validierung und der SOP-Erstellung zu Fachleuten, die im späteren Routine-Betrieb sehr wertvoll sind.

Die Brücke zum Thema Operational-Excellence der Konferenz schlug Dr. Reto Stahl, ehemals Leiter des operativen Bereichs von Streuli Pharma und inzwischen bei Novartis. Aus Sicht eines Lohnherstellers ist es für ihn besonders wichtig, bei Investitionsprojekten ganzheitlich zu planen und sowohl Kosten als auch das Thema GMP zu berücksichtigen. Früher hat man sich aus GMP-Sicht alles geleistet, Stichwort "Quality first". Heute ist der Kostendruck in der Pharma-Welt angekommen. Ein ganz wesentliches Element ist dabei die Erfolgsrechnung. In der GMP-Welt lässt sich Erfolg in Metern messen, so Reto Stahl und zeigte die Ordner der Qualifizierungsdokumentation von 2 Metern Länge. Beim Thema Geld sieht dies ganz anders aus. Wenn zum Beispiel für ein Kundenprojekt die Investition in neue Produktionsausrüstung ansteht, ist dies aus GMP-Sicht natürlich immer positiv. Ob es auch finanziell Sinn macht, hängt von weit mehr Faktoren ab als oftmals zu Beginn ersichtlich ist. Er rechnete anhand eines 10-Jahresvertrags mit einem Kunden vor, dass ein Rückgang der Bestellung um 5% unter den Forecast ein Projekt zum Kippen bringen kann. Auch müssen die Rekapitalisierung und die Erwartung des Kunden berücksichtigt werden. In spätestens drei Jahren wird der erwarten, sein Produkt billiger zu bekommen. Aber natürlich muss man auch das Risiko einkalkulieren, wenn man nicht investiert, so Reto Stahl.

Über die aktuelle OPEX Philosophie von Roche sprach in seinem Vortrag Dr. Peer Lorenz, Regional Head Learning & Process Excellence. Roche definiert Business Process Excellence als eine Kombination von Business Process Management und Operational Excellence. Dr. Lorenz und sein Team sind hierbei für die Optimierung von Prozessen in Europa und Singapur zuständig. Allerdings ist es äußert wichtig, dass OE ins Tagesgeschäft integriert ist, so Dr. Lorenz. Es soll nicht so sein, dass die OE-Leute von oben kommen und den Mitarbeitern erklären, wie sie ihre Prozesse besser machen. So können Projekte beim Business Process Excellence Team eingereicht werden, die dann auf das Commitment von oben, auf vorhandene finanzielle Mittel und - ganz essentiell - auf die positive Auswirkung des Projekts auf die KPIs des einreichenden Standorts geprüft wird. Im positiven Fall werden Mitarbeiter des Standorts durch einen Master-Black-Belt aus dem Team von Herrn Lorenz ausgebildet. Die Leute von der Linie müssen die Methoden lernen, so Dr. Lorenz. Nur so die erforderliche Akzeptanz gewährleistet. Auch der zunehmenden Anzahl an Abweichungen wird mit Ausbildung begegnet. So wurden kürzlich 500 Mitarbeiter in den Methoden der Ursachenanalyse ausgebildet. Prozessverständnis lässt sich über die GMP(SOP)-Systeme alleine nicht abbilden, ergänzte Dr. Lorenz. Er nannte es eine OE-Infiltration der ganzen Gruppe.

Pharmawasser & Reinstmedien

Die Konferenz Pharmawasser & Reinstmedien wurde eingeleitet durch den Beitrag "Das Medium Pharmawasser aus Sicht eines GMP-Inspektors" von Herrn Feuerhelm von der Leitstelle Arzneimittelüberwachung Baden-Württemberg. Eingangs wies er auf die Bedeutung des "neuen" Annex 15 hin, der zum Zeitpunkt der Konferenz noch als Entwurf vorlag.

So wurde die URS nun als erstes Qualifizierungselement in den Annex 15 aufgenommen und von der DQ abgetrennt. Die URS soll über die gesamte Validierung ein Bezugspunkt sein. Weshalb man die URS von der DQ abgetrennt hat, ist unverständlich. Die beiden Begriffe Factory acceptance testing (FAT) und Site acceptance testing (SAT) werden neu aufgenommen, jedoch nicht definiert. Der FAT sollte in der Regel durchgeführt und dokumentiert werden. Der FAT kann als Teil der Qualifizierung verwendet werden. Das gilt dann, wenn Transport und Installation keinen Einfluss haben. Die Hinweise zur IQ, OQ und PQ sind im Wesentlichen gleich geblieben. In Abhängigkeit von der Komplexität können IQ und OQ zusammen durchgeführt werden. Entfallen ist die formale Freigabe nach der OQ. Neu ist der Einsatz von worst-case-Chargen in der PQ. Die Häufigkeit der Probenahme soll nun begründet werden.

Von wesentlicher Bedeutung könnte folgender Hinweis im EMA (European Medicines Agency) Konzept-Papier zur Überarbeitung des EU-GMP Annex 1 sein: "Other changes that may require new GMP guidance include those for the revision to the Ph.Eur. monograph on methods other than distillation for the production of water for injection."

Eine Öffnung in der EU zur Herstellung von WFI über andere Verfahren als die Destillation ist bereits seit vielen Jahren angedacht.

Im Folgenden ging Herr Feuerhelm auf seine Inspektionsschwerpunkt aus den Jahren 2014 und 2015 ein. Bei der Inspektion von Wassersystemen waren für ihn die Schwerpunktthemen: das Design sowie die Sanitisierung des Systems, die Bearbeitung von Abweichungen im Zusammenhang mit dem Wassersystemen wie z.B. OOS, OOT Abweichungen bei den Messwerten wie Leitfähigkeit oder TOC, Alarmmeldungen der Anlagensteuerung sowie Störungen der Anlage. Aber auch die Requalifizierung/Revalidierung und Kalibrierung werden von Herrn Feuerhelm überprüft. Als die häufigsten Mängel in Inspektionen nannte er das Fehlen eines dokumentierten Sanitisierungskonzepts, unzureichende Santisierungsmassnahmen, unzureichende Probenahme in der Aufbereitungsanlage, mangelhafte Eintragungen im Logbuch und das Fehlen von Informationen in der Kalibrierungsdokumentation.

Im Beitrag von Herrn Christian Graf, Projektingenieur bei der Firma Bionorica, ging es um die Modernisierung eines Reinstwassersystems im Altbestand (System aus den 90er- Jahren mit Stichleitungen). Er erläuterte den Umgang mit Schwachstellen wie Toträumen, Sanitisierung und Systemstabilität. Bei der Sanitisierung wurde ein Vergleich Ozon vs. Heißwasser durchgeführt. Die Entscheidung fiel auf Ozon, da dieses als wirtschaftlicher eingestuft wurde. Dabei wird im laufenden Betrieb keine Dauerozonisierung des Lagertanks durchgeführt. Dafür wird allerdings mit relativ hohen Ozonkonzentrationen sanitisiert (200 ppb). Die Anlage wurde so geplant, dass jederzeit eine Erweiterung mit zusätzlichen RO- und EDI-Modulen zur Kapazitätssteigerung möglich ist. Diskutiert wurde hier auch über das Ausmaß der Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten im Falle einer Erweiterung. Regulatorisch gibt es hier keine konkreten Vorgaben.

Einen sehr interessanten Vortrag steuerte Herrn Prof. Flemming mit "Online Keimzahlbestimmung - Möglichkeiten und Grenzen" bei. Er stellte die unterschiedlichen theoretischen Möglichkeiten einer Online-Bestimmung vor. Theoretisch möglich sind folgende Methoden: TOC-Bestimmung, ATP-Bestimmung, Endotoxin-Bestimmung, Impedanz- Spektrometrie, Growth Direct System, Enzymatische Bestimmung und die Durchfluss-Zytometrie. Die meisten Methoden scheiden allerdings für die mikrobiologische Kontrolle von Pharmawasser aus. So ist die TOC-Messung beispielsweise nicht empfindlich genug. Die ATP-Methode ist dagegen erst ab einer Keimkonzentration von 1 X 103 Keime/ml geeignet. Für ihn sind daher lediglich die Durchflusszytometrie, BactControl und Growth Direct geeignet. Das Problem ist allerdings, dass für diese Methoden noch keine ausreichende praktische Erfahrung vorliegt.

Beim zweiten Teil der Veranstaltung ging es um gasförmige Medien, eingeleitet von Herrn Dr. Andreas Schieweck (Landesamt für Gesundheit und Soziales M-V). Eingangs wurde auf die wenigen regulatorischen Vorgaben für Medien verwiesen. Herr Schieweck nannte hier die EG-GMP-Regeln, das Europäische Arzneibuch sowie den ISPE Good Practice Guide Process Gases. Für Reindampf finden die USP (Clean Steam) sowie die DIN DIN 58950-7 Dampf- Sterilisatoren für pharmazeutische Sterilgüter Anwendung.

Die besondere Problematik von Gasflaschen und insbesondere das Risiko beim Wiederbefüllen von Gasflaschen stellte Herr Dr. Schieweck ausführlich dar. Leerbehälter können beispielsweise mit offenem Ventil kontaminiert werden. Der Zustand des Inneren der Gasflaschen ist durch den Empfänger, also den pharmazeutischen Betreiber, aber kaum zu bewerten und kann nur durch ein entsprechendes Audit überhaupt indirekt bestimmt werden. Die Herkunft der Gasflaschen ist dabei nicht immer ohne weiteres nachvollziehbar. Daher betonte er die Wichtigkeit der Auswahl von geeigneten Lieferanten und deren Qualifizierung.

In einem weiteren Beitrag zum Thema gasförmige Medien referierte Herr Ruven Brandes (Leiter Technik bei WDT) über die risikobasierte Qualifizierung von Reinstgas-Systemen. Er beschrieb die wesentlichen Inhalte der regulatorischen und normativen Anforderungen. Als wichtig nannte er neben dem EU GMP Leitfaden das Europäische Arzneibuch, die DIN EN ISO 14644-1, die DIN EN ISO 14698, die ISO 8573, die VDMA 15390 sowie die VDI 2083 Blatt 7. Als wichtig stellte er die Kategorisierung und Spezifizierung der verwendeten Gase heraus. So spezifiziert das Europäische Arzneibuch zwar Druckluft. Allerdings handelt es sich hier um Luft zur medizinischen Anwendung. Eine Übertragung dieser Vorgaben auf Druckluft als Medium ist daher Herrn Brandes zufolge nur eingeschränkt möglich. Gasförmige Medien kommen bei der Arzneimittelherstellung zum Einsatz, sind aber keine Arzneimittel bzw. Wirkstoffe und keine medizinischen Gase.

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Im Weiteren ging er auf die baulichen sowie die Materialanforderungen an Gasverteilsysteme ein. Er wies darauf hin, dass möglichst wenige Bögen und kurze Stiche sinnvoll sind. Da Schwingungen auftreten können, ist auf eine sorgfältige Befestigung zu achten. Die Leitungsführung sollte so gewählt werden, dass eine Leitungsführung außerhalb des Gebäudes vermieden wird (Gefahr von Taupunktunterschreitungen bei Druckluft im Winter).

Zu den Materialanforderungen sagte er, dass metallische Werkstoffe auszuwählen sind. Bei Kunststoff besteht die Gefahr der Diffusion durch den Werkstoff. Bei den Materialqualitäten nannte er im Wesentlichen die, die auch für Wassersysteme verwendet werden (1.4571, 1.4404, 1.4435). Er ging auch auf die wesentlichen Elemente der Qualifizierung von Gasverteilsystemen ein. Hier stellte er insbesondere die Messung von Partikeln sowie die Prüfung von Keimen und Öl als qualitätsrelevant heraus. Die PQ-Phase sollte über ein Jahr laufen, um jahreszeitliche Aspekte abzudecken. Für ihn ist aber auch die Anlagenwartung sehr wichtig. Insbesondere die Empfehlungen der Lieferanten sollten berücksichtigt werden. Als Punkte für ein Wartungsprogramm nannte Herr Brandes Filterwechsel, Reinigung, Funktionsprüfung und die Dichtigkeitsprüfung. Da nach der Wartung davon auszugehen ist, dass das Leitungssystem gegenüber der Umgebung offen war, ist es wichtig, eine Spülung mit trockenem Gas durchzuführen.

Autor:
Dr. Robert EIcher & Dr. Andreas Mangel
... CONCEPT HEIDELBERG

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