GMP Hot Spots im Spiegel der Warning Letters - Stabilitätsprüfung

    

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Stabilitätsprüfungen an Fertigarzneimitteln und deren Komponenten, Wirkstoff en und Hilfsstoffen, sind ein wesentlicher Bestandteil der GMP-gerechten Herstellung und liefern die Daten zur Begründung der Haltbarkeit des Produkts. In den nationalen Regelwerken weltweit werden Stabilitätsprüfungen gefordert und in den jeweiligen Leitlinien, Guidelines etc. zum Teil sehr detailliert erläutert. Für den US-amerikanischen Wirtschaftsraum enthält der §211.166 die Regelungen für die Durchführung von Stabilitätsprüfungen. Diese dienen den Inspektoren der FDA als Grundlage für die Inspektion vor Ort.

Weitere ausführliche Vorgaben für die Durchführung von Stabilitätsprüfungen werden in folgenden ICH-Regelwerken beschrieben:

  • Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products  
    (November 2003)
  • Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products  
    (März 1996)
  • Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
    (Mai 1997)
  • Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products
    (Januar 2003)
  • Q1E Evaluation of Stability Data
    (Juni 2004)
  • Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products
    (Juli 1996)

Speziell für die Stabilitätsprüfung von Generika existieren 2 Guidelines

  • ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products  
    (Juni 2013)
  • ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers
    (Mai 2014) 

… und für die Stabilitätsprüfung von festen Darreichungsformen, die Eisen enthalten, 1 Guideline:

  • Expiration Dating and Stability Testing of Solid Oral Dosage Form Drugs Containing Iron
    (July 1997) 

Die Prüfung auf Integrität des Behältnis/Verschlusssystems bei sterilen Arzneimitteln ist ein Teil des Stabilitätsprotokolls für diese Produkte. Die Vorgaben werden in der folgenden Guideline beschrieben:

Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products (Februar 2008)  Schließlich existiert noch eine Reihe von Compliance Policy Guides (CPGs), in denen GMP-Mängel beschrieben werden.

Inhaltlich sind die CPGs an FDA-Inspektoren adressiert, die bei einer Inspektion ihren Fokus auf die potentiellen Mängel richten sollen. Die CPGs dienen auch den entsprechenden Abteilungen des Office of Pharmaceutical Quality Operations (OPQO) als Entscheidungsgrundlage für die Ausstellung eines Warning Letters. Zum Thema Stabilitätsprüfung gibt es zwei CPGs:

  • CPG Sec. 480.300 Lack of Expiration Date of Stability Data
    (März 1995)
  • CPG Sec. 480.100 Requirements for Expiration Dating and Stability Testing
    (März 1995)
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Obwohl die Anforderungen in zahlreichen Regelwerken so eindeutig beschrieben und schon seit vielen Jahren öffentlich verfügbar sind, tauchen Mängel bei der Durchführung von Stabilitätsprüfungen immer wieder in den Texten der Warning Letters auf. 

 

Abb. 1: Prozentualer Anteil an Warning Letters mit Mängelrügen zu Stabilitätsprüfungen nach 21 CFR 211.166 der Fiskaljahre 2019 - 2023

Abbildung 1 zeigt über einen Zeitraum von 5 Jahren den prozentualen Anteil der an Arzneimittelhersteller adressierten Warning Letters, in denen dieser Mangel - unter Verweis auf §211.166 - beschrieben wird. 

Mit Ausnahme des Spitzenwertes von 44% liegt der Anteil der Warning Letters, in denen GMP-Verstöße gegen §211.166 beschrieben werden, bei ungefähr 25%. Jeder vierte Warning Letter enthält also Mängelrügen zu Stabilitätsprüfungen. 

Kategorisierung der GMP-Mängel bei Stabilitätsprüfungen 

Die folgende Analyse der GMP-Verstöße in Bezug auf Stabilitätsprüfungen umfasst insgesamt 31 Warning Letters: 19 Warning Letters des Fiskaljahres 2023 und 12 Warning Letters des laufenden Fiskaljahres 2024 bis zum April 2024.  

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Die in den Warning Letters beschriebenen Mängel bei der Stabilitätsprüfung lassen sich in folgende Kategorien einteilen:

Unvollständige Daten zu Stabilitätsprüfungen

In nahezu der Hälfte der Warning Letters (15), in denen das Thema Stabilitätsprüfung adressiert wird, geht es um fehlende Daten zur Begründung des deklarierten Haltbarkeitszeitraums. Dabei fehlen Daten zur chemischen und mikrobiologischen Stabilität und in einigen Fällen auch Daten zur physikalischen Stabilität sowie zur Langzeit-Stabilität

Den Inspektoren konnte entweder überhaupt keine Stabilitätsstudie vorgelegt werden oder sie erhielten Daten aus nicht mehr aktuellen Stabilitätsstudien (anderer Wirkstofflieferant, andere Fertigungsstätte).

Kein Stabilitätsprüfprogramm vorhanden 

In 16 der untersuchten Warning Letters wurde das komplette Fehlen von Daten zu Stabilitätsprüfungen moniert; vielfach war in den Produktionsstätten überhaupt kein Stabilitätsprüfprogramm etabliert. In 12 der 16 Warning Letters wurde dieser Mangel als Versagen der Qualitätssicherungseinheit unter Verweis auf 211.22 aufgeführt und zwar als Unterpunkt von mehreren anderen GMP-Verstößen, die im Verantwortungsbereich der Qualitätssicherungseinheit liegen (z.B. Eingangsprüfung von Komponenten; 211.84; Freigabeprüfung; 211.165; Mitarbeiterschulung; 211.25 etc.). 

Die Standardformulierung in den Warning Letters dazu lautet: "Your quality unit (QU) did not provide adequate oversight for the manufacture of your drug products. For example, your QU failed to ensure the following:".  

Teilweise verfügen die Firmen sogar nicht einmal über eine Qualitätssicherungseinheit und damit auch nicht über ein Stabilitätsprüfprogramm.  Die Firmen, in denen die Inspektoren kein Prüfprogramm bzw. keine QS-Einheit vorfanden, sind fast ausschließlich Hersteller von Händedesinfektionsmittel.

Nachforderungen der FDA

Im Nachgang einer Inspektion, die zu einem Warning Letter führte, verlangt die FDA die Zusendung verschiedener Dokumente, die sich auf den Bereich beziehen, in dem der jeweilige GMP-Verstoß festgestellt wurde. Diese Zusammenstellung von Nachweisen, die die FDA in den Warning Letters nachfordert, bietet Anhaltspunkte, die für die Vorbereitung einer FDA-Inspektion nützlich sein können. Im Fall der mangelhaften Stabilitätsprüfungen sind das standardmäßig die folgenden Dokumente:

  • Eine vollständige, unabhängige Bewertung inkl. CAPA-Plan des Stabilitätsprüfprogramms. Die Bewertung muss den Nachweis enthalten, dass das Programm zur Durchführung von Stabilitätsprüfungen geeignet ist.
  • Angabe stabilitätsanzeigender Verfahren
  • Stabilitätsprüfungen aller für den amerikanischen Markt bestimmten Produkte in der Endverpackung vor Freigabe  zur Auslieferung
  • Fortlaufende Stabilitätsstudien, zu denen jährlich jeweils  repräsentative Chargen hinzugefügt werden, um die deklarierte Laufzeit nachzuweisen.
  • Eine genaue Definition der Qualitätsattribute, die zu den jeweiligen Zeitpunkten zu prüfen sind
  • Eine Zusammenstellung aller Verfahren, die das überarbeitete Stabilitätsprüfprogramm beschreiben. Bei einer Inspektion, in der diese Dokumente vorgelegt werden können, sollte das Thema "Stabilitätsprüfung" keine Probleme  bereiten.

Bei einer Inspektion, in der diese Dokumente vorgelegt werden  können, sollte das Thema "Stabilitätsprüfung" keine Probleme  bereiten.

Hinweis: Auf dem Mitgliederbereich der ECA finden Sie  die kompletten Analysen der Warning Letters der Fiskal-jahre 2022 und 2023 sowie weitere in diesem Kontext  relevante Dokumente.

 

Über den Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.

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