GMP-gerechtes Anlagendesign: Der GMP Equipment Design Guide

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Was bedeutet "GMP-gerechtes Anlagendesign"? Diese Frage kommt sehr häufig auf. Meist sind es Firmen, die bislang keine Equipment- oder Anlagenteile in die Pharmaindustrie geliefert haben, die diese Frage stellen. Aber auch bei Seminaren ist die Frage immer wieder zu hören, hier von Vertretern der Pharmafirmen selbst. Und das Thema ist nicht alleine auf die Pharma- Industrie beschränkt. Auch verwandelte Industrien, wie die Medizinprodukte-, Kosmetik- oder Diagnostikaherstellung, wünschen sich GMP-konforme Anlagen von ihren Lieferanten. Entsprechende Anfragen sorgen bei den Anlagenbauern dann vielfach für Schulterzucken, denn die Anforderungen hinsichtlich sind überfrachtet, ungenau oder einfach nicht korrekt. Aber warum ist das so? Behörden spielen in der Pharmaindustrie von den klinischen Studien über die Zulassung eines Arzneimittels bis zur GMP-Inspektion immerhin eine wichtige Rolle. Warum gibt es keine Behördenzulassung von GMP-Ausrüstung? Warum nicht eine mit dem TÜV vergleichbare Plakette?

Dies ist relativ einfach zu beantworten: Es gibt nicht EIN Anlagendesign, das für sämtliche Pharma Herstellanlagen konform sein kann. Es gibt zahlreiche pharmazeutische Herstellprozesse, von der Trockengranulation über die Tablettierung bis zur Fermentation oder der Sterilabfüllung. Nimmt man Herstellprozesse aus der chemischen Wirkstoffproduktion und die Herstellung von Medizinprodukten (vom Gehstock bis zur künstlichen Herzklappe) noch dazu, werden es noch deutlich mehr. Und auch das Produkt selbst kann mannigfaltige Anforderungen an die Produktionsausrüstung stellen. So macht es für das Design einer Anlage einen großen Unterschied, ob das herzustellende Produkt steril oder nicht steril sein muss, oder ob es sich um ein hochwirksames Produkt handelt. Ein Produkt oder ein Zwischenprodukt können aber auch Sauerstoff- oder Feuchtigkeitsempfindlich sein. Auch dies wirkt sich natürlich auf das Design einer Anlage aus. Im seltenen Fall können aber auch Anforderungen der Behörden in verschiedenen Ländern unterschiedlich sein. So war bis vor kurzem die Herstellart von WFI (Wasser für Injektionszwecke) in Europa stärker reglementiert als zum Beispiel in den USA oder Japan. In Europa war die Herstellung auf die Destillation beschränkt. Eine Anlage, die WFI zum Beispiel mittels Umkehrosmose produziert, wäre damit in Europa nicht GMP-gerecht gewesen. In anderen Ländern ist es bis heute nicht erlaubt. Das Design einer Anlage hängt also u. a. vom Einsatzzweck und dem zu fertigenden Produkt ab. Dieses Wissen liegt beim Hersteller des Produkts, nicht bei einer Behörde. Eine "GMP-Behörde" kann also nicht die Verantwortung für das Design einer Anlage übernehmen oder dieses mittels "Sticker" oder Zertifikat als GMP-konform bestätigen.

Kommen wir zurück zur Frage: Was ist denn nun GMP-konformes Anlagendesign?

Im Prinzip lässt sich diese unkonkrete Anforderung auf vier ganz offensichtliche Anforderungen an pharmazeutisches Herstellequipment herunter brechen:

1. Die Anlage darf die Produktqualität nicht negativ beeinflussen
2. Die Anlage muss gut zu reinigen sein
3. Die Anlage muss den gültigen technischen Regeln entsprechen
4. Die Anlage muss für ihren Zweck geeignet sein

Diese 4 Punkte finden sich in anderem Wortlaut auch in zahlreichen Guidelines von GMP-relevanten Behörden, sind aber immer noch so wenig konkret, dass sie näherer Erläuterung bedürfen.

Was bedeutet "Die Anlage darf die Produktqualität nicht negativ beeinflussen"?

Dies bedeutet nichts anderes, als dass keine die Qualität negativ beeinflussende Wechselwirkungen zwischen den produktberührten Oberflächen und dem Produkt geben darf. Weder dürfen von der Anlage Stoffe abgegeben werden, noch dürfen Bestandteile des Produkts adsorbiert werden. Ebenfalls dürfen keine chemischen Reaktionen an der Oberfläche ablaufen. Auch dürfen die Anlagen keine der Qualität des Produkts schadenden Stoffe abgeben; Stichworte sind hier Schmiermittel, Rost oder Abrieb. Letzterer ist vermutlich nie zu 100% zu vermeiden, wie auch ein stofflicher Austausch zwischen einer Innenoberfläche und dem Produkt nie Null sein wird. Die Frage ist hier vielmehr, was tolerierbar ist, ohne die Produktqualität negativ zu beeinflussen. Dies hängt sowohl von der Art des Materials und somit der Art der Stoffe ab, die austreten können, als auch von der Art des Produktes.

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Was bedeutet "Die Anlage muss gut zu reinigen sein"?

Hierunter verbergen sich zwei Ziele. Zum einen sollen Oberflächen (in den meisten Fällen die produktberührten Innenoberflächen) glatt sein. Eine Reinigung der Anlage durch Wischen oder Ausspülen ist bei glatten Oberflächen sehr viel einfacher und effektiver, als wenn die Oberfläche Riefen oder Risse aufweist. In diesen Riefen können zum einen Bakterien gut überleben und Reinigungen und sogar Desinfektionen oder Sterilisationen trotzen und zum anderen können auch Produktreste in Rillen verbleiben und nach und nach in Folgeprodukte übergehen. Hier spricht man von Kreuzkontamination oder Cross Contamination. Das mögliche Überleben oder Verbleiben von Mikroorganismen in Rissen oder Riefen spielt vor allem in der Produktion von sterilen Arzneimitteln eine Rolle. Das Problem ist hierbei, dass sich Mikroorganismen, im Gegensatz zu chemischen Verunreinigungen, vermehren können. Aus einer Handvoll Bakterien sind nach einem halben Tag viele Millionen geworden, was eine mikrobielle Kontamination des in der Anlage hergestellten Produkts bedeuten kann. Und auch wenn am Ende des Tages keine lebensfähigen Keime ins Produkt gelangen, so sind es doch ihre Stoffwechselprodukte oder Zellbestandteile, die große Probleme auslösen können. Ein allgemein akzeptierter Wert für die Oberflächenrauigkeit (die Glattheit) ist 0,8 μm. Ebenfalls problematisch können Dichtungsstellen sein, also kleine Spalte zwischen Dichtung und Dichtstelle.

Noch schwerwiegender als zu raue Oberflächen sind Stellen in der Anlage, die schwer zu erreichen sind. Die meisten Anlagen werden durch Ausspülen oder automatisiert mittels CIP- (Cleaning in Place) Anlagen gereinigt. Gefürchtet sind hier sogenannte Toträume, also Stellen in der Anlage, die vom Reinigungsmedium nicht benetzt werden (Sprühschatten) oder an die das Reinigungsmedium nicht herankommt. Im Anlagenbau spricht man hier von "Dead Legs". Dead Legs werden schlechter durchströmt, sie lassen sich deshalb schwerer reinigen und bei der thermischen Sanitisierung dauert es länger, bis auch diese "Äste" die Solltemperatur erreichen. In solchen schwer zu reinigenden Anlagenteile können natürlich auch größere Mengen eines Vorproduktes verbleiben - Stichwort Cross Contamination, s. o. Bei Multipurpose-Anlagen ist dieses Risiko viel höher zu bewerten als in sogenanntem Dedicated Equipment, also Anlagen, auf denen nur ein einziges Produkt hergestellt wird.

Was bedeutet "Die Anlage muss den gültigen technischen Regeln entsprechen"?

Echte, gesetzlich verbindliche GMP-Regularien sind sehr wenig konkret, vor allem, wenn es um technische Sachverhalte geht. Zum einen sind die Verfasser in der Regel keine Ingenieure, zum anderen sind wie schon beschrieben die hergestellten Produkte und eingesetzten Anlagen so unterschiedlich, dass allgemeingültige und gleichzeitig konkrete Vorgaben fast nicht möglich sind. Weiterhin müssten die GMP-Vorgaben stets geändert werden, wenn sich ein technologischer Fortschritt ergibt. Es gilt also: die Anlage muss dem Stand der Technik entsprechen, die Anforderung von zum Beispiel einer guten Reinigbarkeit gilt immer noch, auch wenn neue Reinigungsmittel, Reinigungsverfahren oder ähnliches verfügbar werden sollten. Die Frage ist also, welche technischen Regeln sind zu beachten oder wo kann man den aktuellen Stand der Technik nachlesen. Das hängt natürlich von der Art des Equipments ab. In wenigen Fällen helfen hier die Arzneibücher oder auch Guidelines von GMP-relevanten Behörden mit hinweisendem, also nicht verpflichtendem, Charakter. Gut beraten ist man außerdem immer, wenn man die jeweiligen ISO-Normen oder (in Deutschland) VDI-Richtlinien kennt. Oftmals geben Interessensverbände Dokumente heraus, die weiterführende Angaben enthalten, z. B. die ECA, die ISPE, die PDA oder der EHEDG. Die Pharma-Industrie bedient sich hier auch an Standards aus der Lebensmittel-Industrie, gerade wenn es um Reinigbarkeit geht. Wichtig ist hierbei zu wissen, dass diese Regeln selten verbindlich sind. Sie werden trotzdem sehr häufig herangezogen, da dies die Beweisführung erspart, dass das eigene, gewählte Vorgehen den Regeln entspricht und zu einem gleichen oder besseren Ergebnis führt.

Was bedeutet "Die Anlage muss für ihren Zweck geeignet sein"?

Dies ist eine der wichtigsten und doch am Wenigsten allgemein fassbaren Vorgaben. Sie bedeutet nicht anderes, als dass das Produkt, welches mit der Anlage produziert wird, allen vorab festgelegten Qualitätsansprüchen genügt und somit auch die Wirkung hat, die der Patient benötigt (und die zuvor in einer klinischen Studie belegt worden ist). Nachgewiesen wird die Eignung der Anlage durch die Qualifizierung der Anlage, die eine wichtige Rolle in der Prozessvalidierung spielt. Auch hier gilt: die Qualifizierung ist produktbezogen. Eine Anlage, die für Produkt A geeignet (qualifiziert) ist, muss nicht gleichermaßen für Produkt B geeignet sein. Durch Re-Qualifizierung muss diese Eignung immer wieder und regelmäßig gezeigt werden. Die Pharma-Firma muss durch die Qualifizierung beweisen, dass die Ausrüstung für den beabsichtigten Zweck bzw. Einsatz geeignet ist. Der Pharma-Hersteller muss dabei die Qualifizierung nicht selbst durchführen. Oftmals wird die Qualifizierung mit der Anlage als Paket verkauft. Arzneimittelrechtlich verantwortlich dafür bleibt aber die pharmazeutische Firma. Ein wichtiger Teil der Qualifizierung sowie der wiederkehrenden Maßnahmen, die den qualifizierten Zustand der Anlage erhalten sollen, ist die Kalibrierung. Auch hier sind die Anforderungen durch die Anforderungen des Produkts vorgegeben. Für ein sehr temperaturempfindliches Produkt muss die Temperaturmessung sehr viel genauer sein, als für ein weniger empfindliches Produkt.

Diese vier Ausführungen bringen nun etwas mehr Licht in die Fragestellung, was es mit "GMP-gerechtem Anlagendesign" auf sich hat. Doch etwas konkreter dürfte es schon noch sein. An dieser Stelle hilft seit kurzem eine neues Guidance-Dokument von Concept Heidelberg mit zahlreichen Hinweisen und Auslegung von Behördenvorgaben weiter. Das Buch "GMP-Equipment Design Guide" kann zwar nicht die Anforderungen an alle denkbaren Herstellanlagen aufzeigen oder ein technisches Studium ersetzen, es kann aber ein Leitfaden durch das Dickicht des GMP-Anlagendesign sein, Verständnis schaffen und für den jeweiligen Einzelfall detailliertere Vorgehensweisen bereitstellen oder auf weiterführende Literatur oder Quellen verweisen.

Das neue Dokument ist in 13 Kapitel gegliedert. In den Kapiteln 1-4 werden neben dem Verständnis von GMP-gerechtem Anlagendesign die pharmazeutischen Prinzipien von Risikoanalyse und dokumentierter Beweisführung eines GMP-relevanten Sachverhalts herausgearbeitet. Die Kapitel 5 bis 13 sind Hilfestellung für konkrete Teilaspekte der Ausrüstung, wie sie in der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

1. Einführung: was bedeutet GMP-gerechtes Anlagen-Design?
2. Überblick: allgemeine GMP-Regel-Werke, Normen, Interessensverbände und Stand der Technik
3. Risikoanalyse: der Schlüssel zum Pharma-Erfolg?
4. Beweisführung: URS, FDS -> GMP-Design -> Qualifizierung
5. Materialauswahl für hygienekritische Bereiche
6. Anforderungen an Oberflächen: Oberflächengüten und Oberflächenbehandlungen
7. Rohrleitungen und Fittings; Verbindungen, Schweißen & Nahtkontrolle
8. Hygienic Design - Grundlegende Aspekte
9. Anforderungen an die Prozess-Umgebung: Der Reinraum
10. Elektro-, Mess- und Regeltechnik (EMSR) im GMP-regulierten Umfeld
11. Anforderungen bei Automatisierung und Steuerungen
12. Dokumentation im LifeCycle von GMP-Anlagen
13. Erforderliche Qualitätssicherungssysteme beim Anlagen- Lieferanten

Zu einigen der weiterführenden Kapitel folgt im Weiteren eine kurze Erläuterung.

Unter "hygienekritisch" in der Überschrift von Kapitel 13 sind Bereiche oder Produkte gemeint, für die es mikrobiologische Anforderungen gibt. Dies trifft für alle pharmazeutischen Produkte zu; bei sterilen Arzneimitteln ist das Hygiene-Risiko natürlich deutlich größer als für feste Arzneimittel, die für die orale Gabe gedacht sind.

Zwei Arten von Werkstoffen sind im pharmazeutischen Anlagenbau weit verbreitet: Kunststoffe und nichtrostenden Edelstähle. Nichtrostende Stähle weisen als metallische Werkstoffe meist diese grundlegenden Eigenschaften auf. Für pharmazeutische Anwendungen haben sich die Edelstähle mit der Werkstoffkennung 1.4301/AISI 304, 1.4401/AISI 316, 1.4404/AISI 316L oder 1.4435/AISI 316L breit etabliert. Prinzipiell dürfen produktberührende Metalloberflächen durch eine Oberflächenbehandlung oder Beschichtung modifiziert werden. Die verwendete Oberflächenmodifikation muss allerdings alle zuvor genannten grundlegenden Materialeigenschaften ebenfalls vollständig erfüllen. Es dürfen also keine Stoffe aufgenommen oder abgegeben werden, keine Reaktionen an den Oberflachen stattfinden etc.

In einigen Richtlinien findet man detailliertere Auskünfte zur Materialauswahl. Diese helfen somit dem Anwender in der Konkretisierung der allgemeingültigen Materialanforderungen. Ein Beispiel ist die EHEDG (European Hygienic Engineering and Design Group), die diverse Leitfäden zur hygienegerechten Anlagengestaltung veröffentlicht hat. Der wichtigste übergeordnete Leitfaden ist das Dokument 8. Dieses Dokument nennt beispielsweise für die Materialauswahl bei Edelstählen einige Hintergrundinformationen wie etwa der Einfluss des pH-Werts, der Temperatur und des Chlorid-Ionen-Gehalts auf eine mögliche Korrosion. Für Kunststoffe listet das Dokument mögliche Polymere wie POM, perfluorierte Kunststoffe wie PFA, FEP und ETFE, PVDF, PC, PEEK, PE-HD, PP, PVC, PSU, PPSU und PESU. Übliches PTFE ist aufgrund seiner Porösität kritisch zu bewerten, da diese Eigenschaft je nach Anwendungsfall eine unzureichende Reinigbarkeit zur Folge haben kann. Eine Auswahl an Elastomeren wird ebenfalls genannt: EPDM, FKM, FFKM, HNBR, NR, NBR und Silikon-Kautschuk kann in der Lebensmittelindustrie eingesetzt werden.

Die Materialauswahl für hygienische Produktionsbereiche beschränkt sich jedoch nicht nur auf die Anlage. Auch der umgebende Raum muss dabei mit betrachtet werden. Wände, Decken und Böden können bei falscher Materialauswahl zu Kontaminationsquellen werden. Die EHEDG hat auch hierzu ein Dokument veröffentlich und auch Kapitel 9 widmet sich mit dem Reinraum diesem Thema.

Da sowohl die Auf- und Abgabe von Stoffen (Adsorption & Desorption) als auch Reaktionen an der Oberfläche der Herstellausrüstung erfolgen, haben die prozessberührenden Oberflächen einen besonderen Einfluss auf die Qualität eines Produkts. Aus diesem Grund müssen Oberflächenbehandlungsverfahren und Oberflächengüten von metallischen Werkstoffen, wie sie im pharmazeutischen Anlagenbau meist verwendet werden, näher betrachtet werden.

Aus technisch-wissenschaftlicher Sicht können Oberflächen durch drei Merkmale beschrieben werden: die Topographie, die Morphologie und das Energieniveau. Im pharmazeutischen und biotechnologischen Anlagenbau hat sich die Betrachtung ausgewählter togographischer und morphologischer Merkmale etabliert. In diesem Zusammenhang sind insbesondere die ASME BPE und die DIN-Normen für Komponenten aus nichtrostendem Stahl für aseptische Anwendungen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie zu nennen. Hier werden u. a. die Sichtprüfung im Hinblick auf geometrische Unregelmäßigkeiten (Defekte) und Verunreinigungen, wie z. B. Öl- und Fettrückstände, Korrosionsprodukte und Wasserflecken, genannt, wie auch Kennzahlen für die Oberflächenrauheit. Das Tastschnittverfahren ist das am weitesten verbreitete Messverfahren für die Bestimmung der Oberflächenrauheit. Im pharmazeutischen Anlagenbau hat sich ein Ra-Wert von ≤ 0,8 μm als Vorgabe etabliert. Zur Bedeutung des Ra-Wertes für das Betriebsverhalten einer produktberührten Oberfläche liegen hingegen nur wenig wissenschaftlich belegte Daten vor. Erfahrungen aus dem pharmazeutischen und biotechnologischen Anlagenbau seit Anfang der 1990er Jahre zeigen jedoch, dass Oberflächen mit Ra-Werten im Bereich von 0,1-0,8 μm keine messbaren Unterschiede in Bezug auf das Korrosionsrisiko, die Anlagerung von Mikroorganismen und die Reinigbarkeit zeigen, vorausgesetzt es handelt sich um gleiche Werkstoffe und Bearbeitungsverfahren. Zur Bearbeitung der Oberfläche stehen verschiedene Methoden zur Verfügung: mechanische, chemische und elektrochemische Verfahren, mit denen verschiedene Oberflächengüten zu erreichen sind. Die Mindestanforderungen werden nach derzeitigem Stand der Technik von den Oberflächengüten H3 und H4 nach DIN 11866 ff. sowie SF1, SF2 und SF3 nach ASME BPE erfüllt. Diese Oberflächengüten eignen sich für prozess- und produktberührte Oberflächen. Bei höheren Anforderungen an Korrosionsbeständigkeit, Oberflächenreinheit und Reinigbarkeit sollten die elektropolierten Oberflächengüten HE3 und HE4 nach DIN 11866 ff. oder SF4, SF5 und SF6 nach ASME BPE zum Einsatz kommen. Ein ebenfalls wichtiger Aspekt des Anlagendesigns ist die Verbindung von Anlagenteilen oder Anlagen miteinander, also die Verbindungstechnik, wie etwa das Schweißen von Rohrleitungen. Neben dem eigentlichen Verbinden spielt hier auch die Geometrie eine Rolle. So müssen Rohleitungen beispielsweise mit einem Mindestgefälle verlegt werden, damit sich keine stehenden Flüssigkeiten in der Leitung bilden können - Stichwort Restentleerbarkeit von Anlagen oder Anlagenkomponenten.

Eine alte Norm DIN EN729-1 (1994) enthält die wichtige Aussage: "Qualität kann nicht in ein Erzeugnis hineingeprüft werden... Selbst die umfassendste und höchstentwickelte zerstörungsfreie Prüfung verbessert nicht die Qualität einer Schweißung". Großes Augenmerk wird im Pharma-Anlagenbau daher auf das Schweißen bzw. die Qualität der Schweißnähte gelegt. Die wichtigste Methode ist das Wolfram-Inertgas (WIG)-Schweißen. Es gibt keine europäische Richtlinie oder Norm, die den Anforderungen des Pharma- & Biotech-Anlagenbaus vollständig gerecht werden würde. Deshalb wird i. d. R. auf die ASMEBPE zurückgegriffen. Diese hat schon 1997 sehr sinnvolle und anschauliche Güte-Kriterien für Schweißarbeiten so definiert, dass man mit diesen auf der Baustelle arbeiten kann.

Die Güte einer Schweißnaht wird beurteilt durch die Verfärbung, bzw. Anlauffarben der Schweißnaht. Seit Einführung von Schweiß-Automaten mit automatischer Rest-Sauerstoffmessung treten hier Fehler faktisch nicht mehr auf. Weitere Kriterien sind die Durchschweißung, die Gleichmäßigkeit der Nahtbreite und Höhe, Nicht-Vorhandensein von Rissen, Poren, Einschlüssen oder Ausrichtungsfehlern.
Das automatisch-orbitale Verschweißen von Edelstahl-Rohr ist Stand der Technik im GMP-Anlagenbau. Schwierig sind Sonderfälle, wie wenn kein Platz für die Schweißzange vorhanden ist und die Naht per Hand geschweißt werden muss. Hier wird besonders geeignetes und geprüftes Personal benötigt - wobei es dafür aber bislang leider keinen "offiziellen Ausbildungsnachweis" gibt.

Doch auch, wenn die Qualität durch das Schweißen erbracht werden und nicht hineingeprüft werden soll, spielt die Kontrolle der Schweißnähte eine große Rolle. Diese erfolgt mittels Endoskopie, was in den letzten 30 Jahren durch die Verfügbarkeit von Endoskop-Geräten erheblich einfacher und besser geworden ist. Festzulegen ist der Umfang dieser Kontrolle, wie beispielsweise 100% der Handnähte und 10-30% der Orbitalschweißnähte.

Neben der dauerhaften Verbindung, dem Schweißen, gibt es auch lösbare Verbindungen in GMP Anlagen. Dies sind im Wesentlichen: die Milchrohrverschraubung, die Clamp (oder "Tri- Clamp"), die Sterilverbindung sowie weitere herstellerspezifische Lösungen. Die sogenannte Milchrohrverschraubung findet sich häufig Lebensmittelindustrie. Rohrleitungen müssen dort aufgrund der hohen Viskosität vieler Produkte häufig zum Reinigen geöffnet werden, was mit einem Hakenschlüssel sehr einfach möglich ist.

Der wesentliche Nachteil der Milchrohrverschraubung ist der Spalt in der Dichtungs-Geometrie. Dadurch wird diese Verbindung in neuen Pharma-Anlagensystemen i. d. R. nicht mehr eingesetzt. Nur in GMP-Anlagen, die zur Reinigung regelmäßig auseinander gebaut werden, werden diese Bauteile heute noch vereinzelt genutzt. Die gegenwärtig am häufigsten eingesetzte lösbare Verbindung im GMP-Bereich ist die Clamp gemäß DIN 32676 / ISO 2852. Umgangssprachlich wird sie auch als Tri- Clamp bezeichnet, dieses ist jedoch ein geschützter Markenname der Firma Tri-Clover, welche diese Bauteile vertreibt. In der Steriltechnik werden optimalerweise Verbindungen gemäß DIN 11864 verwendet. Diese sind Totraumfrei, haben aber den Nachteil, dass im Rohrleitungsbau höchste Verarbeitungsgenauigkeit notwendig ist.

Kommen wir zurück auf die wenig konkret verfassten Anforderungen in Behörden-Guidelines, wenn es um das Thema Anlagendesign geht. Auch wenn die Forderungen knapp, unspektakulär und wie gesagt wenig konkret sind, ist es im GMP-Umfeld stets erforderlich, die Einhaltung von Anforderungen oder Spezifikationen zu beweisen, sprich: zu dokumentieren. Die Dokumentation dient als Beleg, dass etwas wirklich gemacht worden ist und der Nachverfolgbarkeit ausgeführter Aktionen. Denn, falls es zu Fehlern bzw. Abweichungen in der Produktion gekommen ist, wird die Dokumentation für die Ursachenanalyse, zur Bewertung der Auswirkungen und zur künftigen Fehlervermeidung herangezogen. Dies betrifft auch die technische Dokumentation der Räume, Anlagen und Geräte, beginnend mit den Dokumenten der Planung bis hin zu jenen Dokumenten, die nach Fertigstellung für den reibungslosen Betrieb einer technischen Einrichtung benötigt werden.

Äußerst wichtig ist die Qualifizierungsdokumentation, da mit ihr der Beleg erbracht wird, dass die Anlage für Ihren (GMP-) Zweck geeignet ist. Dies beginnt mit den Nutzeranforderungen (URS / User Requirement Specification) und geht über die Design- Spezifikation des Lieferanten (FDS) in die anderen Dokumente der verschiedenen Qualifizierungsphasen IQ, OQ und PQ über.

Wichtige Dokumente, die im Rahmen einer Qualifizierung anfallen und somit GMP-pflichtig sind, sind R&I-Schemata, Isometriene mit Schweißnahtdokumentation und -prüfung, Liste der Apparate und Maschinen mit verfahrenstechnischen Daten, Messstellenliste, Kabelpläne, Verdrahtungspläne und Wirkschaltpläne, Funktionspläne und Grundrisspläne.

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Auch die Materialzertifikate sind hier zu nennen. Diese stellen sicher, dass die Anlage aus den Materialien gebaut wurde, die vom Pharma-Hersteller gefordert worden sind (das Material der Anlage darf ja bekannterweise keinen negativen Produkt- Einfluss haben). Insofern der Pharma-Hersteller die Materialprüfung bzw. Identifizierung nicht selbst durchführen kann, kommen hier die Material-Zertifikate ins Spiel. Bei metallischen Werkstoffen sind dies die Zeugnisse nach DIN EN 102004: Zeugnis 2.2 (nicht spezifische Prüfung) und 3.1 (Übereinstimmung des Materials mit der Bestellung unter Angabe von Ergebnissen spezifischer Prüfung). Es sollte soweit möglich ein 3.1 Zeugnis gefordert werden, da nur so eine Rückführbarkeit des Zertifikats auf jedes Bauteil gewährleistet ist. Bei Kunststoffbauteilen ist dies oft nicht möglich, so dass hier in der Regel Zertifikate akzeptiert werden, in denen der Hersteller selbst die Übereinstimmung mit den Anforderungen bestätigt.

Bei Materialnachweisen für produkt- und medienberührende Kunststoffe (wie z. B. Dichtungen) handelt es sich um Konformitätsbescheinigungen der Hersteller, die bestätigen, dass sie sich an bestimmte Norm- oder regulatorische Vorgaben gehalten haben. Bei Kunststoffen und Elastomeren sind dies insbesondere Anforderungen, die aus dem Lebensmittelbereich kommen, also die Lebensmitteltauglichkeit garantieren. In der Regel bedeutet die Konformität, dass das Material bei Verschlucken nicht toxisch ist. Eine generelle Verträglichkeit mit dem Produkt, den Prozessmedien etc. kann eine solche Konformitätsbescheinigung natürlich nicht gewährleisten. Bekannt sind hier Konformitätserklärungen gemäß CFR 21 177.2600 Food (US FDA). Für Stoffe, die ungewollt in das Produkt gelangen könnten (z. B. Schmierstoffe) gelten strengere Anforderungen. Zum ist hier die Klassifizierung nach USP (US Arzneibuch) zu nennen wie zum andern die DIN EN ISO 10993. Auch hier wird die Konformität durch den Hersteller (Lieferanten) bestätigt.

Das neu zusammengestellte Guidance Dokument ist aus Copyright- Gründen nicht käuflich zu erwerben. Alle Teilnehmer des Kurses "GMP-Anforderungen an das Anlagendesign (PT15)" am 13.-14. Dezember 2022 erhalten das 113-seitige Dokument kostenlos als Addon per Post zugeschickt.

 

Über den Autor:
Dr. Robert Eicher
... ist seit 2006 bei CONCEPT HEIDELBERG tätig und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Pharmatechnik.

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