Gegenwart und Zukunft von Remote Audits

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Eine der Aufgaben, die gemäß den GMP-Regularien, aber auch im Rahmen der Geschäftskontinuität für Zulassungsinhaber, Hersteller und Auftraggeber im Rahmen einer Auftragsvergabe erforderlich sind, besteht darin, Lieferanten und Vertragspartner zu qualifizieren. Ein wichtiger Teil eines solchen Qualifizierungsprozesses ist die Durchführung von Vor-Ort-Audits. Aufgrund der Covid-19-Pandemie kann ein Besuch vor Ort allerdings ein potenzielles Risiko für alle Beteiligten darstellen oder ist aufgrund von Reiseverboten eventuell gar nicht möglich. Dies betrifft aber nicht nur Auditoren aus Unternehmen, sondern auch Inspektoren nahezu aller weltweiten Überwachungsbehörden. Dies hat wiederum Auswirkungen auf die Qualifizierungsprogramme der Unternehmen, aber auch auf laufende und neue Zulassungsanträge. Wichtig hierbei ist nicht nur der aktuelle Umgang mit den derzeitigen Gegebenheiten, sondern auch ein Blick voraus; nämlich inwieweit solche Überprüfungen aus der Ferne in Zukunft Teil der Qualifizierungstätigkeiten werden können. Dieses wichtige Thema wurde auf dem 16. QP Forum der European Qualified Person Association (EQPA) daher in zwei Beiträgen von insgesamt drei Referenten beleuchtet. Wie in 2020 fand auch dieses Forum wieder komplett live online statt und zog über insgesamt drei Tage im Dezember 2021 mehr als 300 Teilnehmer an.

Eins vorneweg: Distant Assessments werden vor-Ort Audits nicht ersetzen können. Sie können aber eine Ergänzung sein, sowohl in den Inspektionsprogrammen der Behörden als auch in den Lieferantequalifizierungsprogrammen der Industrie.

Schwierige Namensgebung

Remote Audit, Distant Assessment - ja, was denn nun? Da bislang nicht wirklich einheitlich gesetzlich geregelt, gibt es weltweit einiges an Begrifflichkeiten für die derzeit stattfindenden Aktivitäten. Neben den oben genannten finden sich z. B. auch noch Virtual Inspection, Remote Evaluation, Remote Assessment, Remote Inspection, Desktop Inspection und Desktop Audit bei verschiedenen Behörden. In Europa werden hauptsächlich zwei genutzt: Remote Inspection z. B. als "real-time remote GMP Inspection"(EDQM) und Distant Assessment (z. B. von der EU Kommission und der EMA in ihren Questions and Answers on regulatory expectations for medicinal products for human use during the Covid-19 pandemic1). Im nachfolgenden Artikel werden wir uns daher, ungeachtet der Überschrift dieses Artikels, an diesen Begrifflichkeiten orientieren.

Real-Time Remote Inspections des EDQM

In einem ersten Vortrag mit dem Titel "Conducting Remote GMP Inspections of API Manufacturers in Real Time", stellte Dr. Thomas Hecker, GMP-Inspektor beim EDQM, Council of Europe das Programm des EDQM vor. Auch das EDQM, welches sowohl die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP) als auch die Beantragung von Eignungszertifikaten für die Monografien des Europäischen Arzneibuchs (CEP) bei Wirkstoffherstellern überwacht, musste sein Inspektionsprogramm einschränken und anpassen. Hierzu wurde das Konzept der "Real-Time Remote Inspections" (RTEMIS) erdacht und umgesetzt. Hierbei sollte eine Möglichkeit gefunden werden, die bessere Informationen und Ergebnisse erbringt als Fernbewertungsverfahren, welche ausschließlich auf der Grundlage von Dokumenten durchgeführt werden. Ziel war also die Nutzung von Live-Echtzeit-Videoverbindungen zwischen den Inspektoren und den zu inspizierenden Einrichtungen. Hierbei mussten u. a. folgende technischen Herausforderungen berücksichtigt werden:

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  • Datensicherheit
  • Geeignete Plattformen zur gemeinsamen Nutzung von Dokumenten
  • Sichere Webkonferenzanwendungen
  • Bandbreite über Wi-Fi- oder Mobilfunknetze (Datenübertragungsrate von mehr als 100 Kilobyte/Sekunde)
  • Unterschiedliche Zeitzonen

Im September 2020 ging es dann los und das EDQM kontaktierte Produktionsstätten, die bereits vom EDQM inspiziert worden waren und eine gute GMP-Compliance aufweisen, für eine freiwillige Pilotphase.

Recht rasch wurde offensichtlich, dass diese Art von Ferninspektion eine gründlichere Vorbereitung erfordert, als eine Inspektion vor Ort. Wichtig sind hierbei auch vorbereitende Telefonkonferenzen und Konnektivitätstests.

Der sichere Austausch von vertraulichen Dokumenten in Echtzeit erforderte einige Überlegungen. Hierzu nutzt das EDQM ein eigenes Dokumenten-Sharing-Tool. Ein weiteres wichtiges technisches Problem war die Frage, welche Arten von Geräten für die Aufnahme von Live-Bildern aus potenziell gefährlichen Fertigungsbereichen verwendet werden können. Hierzu gibt es aber bereits gesicherte Mobiltelefone, die länger schon in anderen explosionsgefährdeten Bereichen wie z. B. in Raffinerien eingesetzt werden.

Das EDQM zeigt sich zufrieden mit den Ergebnissen der Studie. Auch wenn die Inspektoren nicht vor Ort waren, konnten eine Reihe von kleineren und größeren Mängeln festgestellt werden.

Wie geht es weiter?

Basierend auf den Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements sollen Ferninspektionen Teil des EDQM-Inspektionsprogramms werden. Diese kommen v. a. zum Tragen bei Reisebeschränkungen, oder wenn die Sicherheit der Inspektoren nicht gewährleistet werden kann. Auch bei einer entsprechenden GMP-Compliance-Historie sollen Echtzeit-GMP-Ferninspektionen möglich sein. Nicht eingesetzt werden Ferninspektionen beispielsweise zur Bewertung von aseptischen Herstellungsprozessen sowie bei Firmen, die noch nicht vom EDQM inspiziert worden sind oder eine schlechte GMP Compliance bei vorherigen Inspektionen aufgewiesen haben.

Echtzeit-Ferninspektionen bieten dem EDQM also eine weitere Möglichkeit zur Bewertung der GMP-Konformität eines Standorts. Gleichzeitig wird aber betont, dass diese Ferninspektionen Vor-Ort-Inspektionen in Bezug auf Wert und Effektivität nicht ersetzen können.

Die Sicht der Industrie

In einem zweiten Beitrag wurde sowohl die Sicht der Industrie, als auch die Sichtweise der GMP-Überwachungsbehörden dargestellt.

Tor Gråberg, Head of External Advocacy, Global Quality, Operations bei AstraZeneca und Mitglied des EQPA Board of Directors, begrüßt die neuen Möglichkeiten, die sich durch Fernbewertungen für die Industrie ergeben. "Virtuelle Inspektionen haben das Potenzial, Zeit und Ressourcen zu sparen, und bieten gleichzeitig zusätzliche Flexibilität", so Tor Gråberg auf seiner ersten Folie. Allerdings ist sich die Industrie der Nachteile und Herausforderungen durchaus bewusst. So können Audits und Inspektionen aus der Ferne zwar ein weiteres Instrument in der Werkzeugkiste der Qualifizierungsmaßnahmen sein, aber es gibt auch Grenzen, denn Vor-Ort-Audits ermöglichen einfach eine bessere Interaktion zwischen Auditor und Auditierten.

Allerdings werden die Erfahrungen innerhalb der Branche und auch mit den Rechtsvorschriften ständig erweitert und weiterentwickelt, um die Prozesse weiter zu optimieren. Auch werden weiterentwickelte IT-Technologien Fernbewertungen in Zukunft besser unterstützen und erleichtern.

Die Sicht der GMP-Aufsichtsbehörde

Noch kritischer sieht die Sache Dr. Rainer Gnibl, GMP-Inspektor für die Bayerische Regierung und die EMA und Mitglied des Authority Advisory Board der EQPA. Er beobachtet, dass Teile der Industrie nach einer Gleichwertigkeit von Fernbewertungen zu Inspektionen bzw. Audits vor Ort streben. Ihm fehlen aber während einer Fernbewertung neben den direkten Eingriffsmöglichkeiten auch die sensorischen Gegebenheiten wie Fühlen, Riechen und das so wichtige Bauchgefühl. Sehr anschaulich präsentierte er, ebenso wie Dr. Thomas Hecker davor, mögliche Abläufe innerhalb einer Fernbewertung mit den dazugehörigen Einschränkungen. Äußerst interessant waren hier auch Beispiele von Beobachtungen, die im Rahmen einer Fernbewertung gar nicht gemacht hätten werden können. Es sei nur schwer möglich, aufgrund solcher Fernbewertungen die tatsächliche GMP-Compliance eines Standorts sicher beurteilen zu können.

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Komplette Einigkeit herrschte bei der zeitlichen Dauer. Nicht nur im Rahmen der Vorbereitung, auch bei der Durchführung dauern Fernbewertungen z. T. deutlich länger als klassische Inspektionen bzw. Audits - zumindest, wenn man versucht, diese richtig zu machen und vergleichbar tief in das Geschehen einsteigen möchte. Da bekommt dann auch die Hoffnung der Industrie nach einer Ressourcen-Ersparnis einen Dämpfer.

Fazit

Aufgrund der Wichtigkeit fand sich das Fazit bereits im einleitenden Text: Fernbewertungen werden vor-Ort Audits nicht ersetzen können. Dies werden die Behörden so auch nicht akzeptieren. Sie werden aber eine Ergänzung sein, sowohl in den Inspektionsprogrammen der Behörden als auch in den Lieferantequalifizierungsprogrammen der Industrie. Dies kann auch in hybriden Formen geschehen, wo ein Teil am eigenen Schreibtisch überprüft wird, andere Teile dann aber direkt vor Ort.

Über den Autor:
Wolfgang Schmitt
... wechselte 2006 zu CONCEPT HEIDELBERG und ist seither Fachbereichsleiter für die Themen Qualitätssicherung und GMP.

Fußnoten:
1 https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/human-use/docs/guidance_regulatory_covid19_en.pdf
2 https://www.qp-forum.org/

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