GDP Update 2022/2023

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Unter Good Distribution Practice (GDP) versteht man die Summe der Maßnahmen mit denen innerhalb der Vertriebskette sichergestellt wird, dass die Qualität und die Unversehrtheit von Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen aufrechterhalten bleibt. Die Anforderungen im Rahmen der Arzneimitteldistribution sind kontinuierlich gestiegen. Dies betrifft alle in die Arzneimittellieferkette involvierten Dienstleister wie z.B. Lager-, Transport und Vertriebsunternehmen und Großhändler, aber auch Arzneimittelhersteller.

Gerade in den letzten Monaten hat sich viel bewegt. Im Zuge der Neugestaltung des Tierarzneimittelrechts wurden beispielsweise von der Europäischen Kommission Maßnahmen zur guten Vertriebspraxis für Tierarzneimittel bzw. Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden, erlassen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) ist bestrebt, die Anforderungen an Arzneimittelgroßhändler in den einzelnen US-Bundesstaaten einheitlich zu regeln und auch andere Behörden haben ihre Anforderungen und Erwartungen zur guten Vertriebspraxis präzisiert. Darüber hinaus gab es interessante Non-Compliance-Reports, FDA Warning Letter und Gerichtsentscheidungen mit Bezug zu GDP-Themen, aus denen sich auch allgemein geltende Anforderungen und Erwartungen ableiten lassen.

Dieser Artikel fasst einige Highlights aus dem GDP-Bereich in Europa und den USA zusammen. Berücksichtigt werden die Entwicklungen aus dem Jahr 2022 sowie dem ersten Quartal 2023.

Verlängerung von GDP-Zertifikaten

Durch die pandemiebedingten Einschränkungen und die damit verbundenen Schwierigkeiten bei der Durchführung von GDP-Inspektionen haben bereits Anfang 2020 die Europäische Kommission, die Heads of Medicines Agencies (HMA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ein Frage-und-Antwort- Dokument zu den regulatorischen Erwartungen während der COVID-19-Pandemie entwickelt. Zunächst war vorgesehen, die Gültigkeit der GDP-Zertifikate bis Ende 2021 zu verlängern, ohne dass weitere Maßnahmen seitens des Zertifikatsinhabers erforderlich sind. Mit befristeten Großhandelsgenehmigungen sollte analog verfahren werden. Dieser Zeitrahmen wurde in der Folge mehrmals angepasst. Die aktuelle fünfte Revision des Dokuments sieht eine automatische Verlängerung bis Ende 2023 vor.¹

GDP für Tierarzneimittel

Mit der Verordnung (EU) 2019/6 über Tierarzneimittel, die seit dem 28. Januar 2022 gilt, hat die Europäische Union das Tierarzneimittelrecht neugestaltet.²

Bereits im August 2021 ist die neue Durchführungsverordnung 2021/1248 über Maßnahmen zur guten Vertriebspraxis für Tierarzneimittel in Kraft getreten.³ Sie gilt gemäß Art. 1 Abs. 2 "für Inhaber einer Herstellungserlaubnis, die den Großhandelsvertrieb mit den unter diese Herstellungserlaubnis fallenden Tierarzneimitteln durchführen, sowie für Inhaber einer Großhandelsvertriebserlaubnis, einschließlich derjenigen, die im Rahmen bestimmter Zollregelungen, z. B. Freizonen oder Zolllager, niedergelassen oder tätig sind." Die Vorgaben sind stark an die GDP-Leitlinien für Humanarzneimittel angelehnt.⁴ Das zeigt sich bereits an den Überschriften der einzelnen Kapitel. Viele Passagen wurden wörtlich oder jedenfalls sinngemäß übernommen.

Ebenfalls im August 2021 in Kraft getreten ist die Durchführungsverordnung 2021/1280 über Maßnahmen zur guten Vertriebspraxis von Wirkstoffen für Tierarzneimittel.⁵ Sie weist viele inhaltliche Parallelen zu den GDP-Leitlinien für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln auf.⁶ Gemäß Art. 1 Abs. 2 gilt die Durchführungsverordnung (EU) 2021/1280 "für Importeure und Händler von Wirkstoffen, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden, sowie für Hersteller, die Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden, aus eigener Herstellung vertreiben." Zwischenprodukte sind gemäß Art. 1 Abs. 3 ausdrücklich von den Regelungen ausgenommen.

Fragen und Antworten-Bereich der EMA

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (European Medicines  Agency, EMA) veröffentlicht auf ihrer Website Antworten auf  häufig gestellte Fragen zur Guten Herstellungspraxis (GMP)  und zur Guten Vertriebspraxis (GDP).⁷ Diese wurden von der  Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektoren (GMP/GDP Inspectors Working Group) zusammengestellt und vereinbart. In den letzten Monaten wurde diese Liste mehrfach ergänzt. 

Im Februar 2022 wurde ein neues Kapitel mit sechs Fragen hinzugefügt, die sich mit den Anforderungen an Wirkstoffe, die als  Ausgangsstoffe für die Herstellung von Tierarzneimitteln verwendet  werden, beschäftigen. Es wird klargestellt, dass Hersteller und Importeure von Tierarzneimitteln verpflichtet sind,  Audits auf der Grundlage einer Risikobewertung bei den Herstellern,  Händlern und Importeuren durchzuführen, von denen  sie die Wirkstoffe beziehen.

In einem im Oktober 2022 neu eingefügten Unterpunkt geht es  um die Anforderungen an die Kontrolle bei der Annahme von  Tierarzneimitteln vor der Überführung in den verkaufsfähigen  Bestand. Die Frage bezieht sich auf die Anforderungen  nach Art. 23 Abs. 3 der Verordnung 2021/1248. Demnach ist bei  der Annahme von Tierarzneimitteln durch die verantwortlichen  Personen sicherzustellen, dass die Tierarzneimittel von zugelassenen  Lieferanten stammen und dass sie während des  Transports nicht sichtbar beschädigt wurden. In der Antwort  heißt es, dass von Großhändlern sichergestellt werden muss,  dass Chargen von Tierarzneimitteln aus einem anderen Mitgliedstaat  mit einem Nachweis versehen sind, dass die sachkundige  Person (Qualified Person) des Herstellers diese Charge  zertifiziert hat. Diese Kontrolle könne auf unterschiedliche  Weise erfolgen: Papierbasiert (Kopie der Kontrollberichte),  elektronisch oder durch ein anderes, mit dem Lieferanten (Hersteller  oder Großhändler) vereinbartes gleichwertiges System. 

Eine weitere Aktualisierung erfolgte im Januar 2023. Es wurden drei neue Fragen zu den GDP-Anforderungen hinzugefügt. Der erste Aspekt bezieht sich auf die Überwachung der Lagerbedingungen für Arzneimittel, für die keine Grenzen auf der äußeren  Umhüllung angegebenen werden. Die Frage, ob es akzeptabel sei, dass die Lagerbedingungen in solchen Fällen nicht überwacht werden, wird mit einem klaren "Nein" beantwortet.  Der Zulassungsinhaber (Marketing Authorisation Holder) muss Stabilitätsdaten vorlegen, um zu rechtfertigen, dass keine Lagerhinweise auf der äußeren Umhüllung gemacht werden.  Solche Stabilitätsdaten werden unter den Bedingungen der Klimazonen I und II erstellt. Die EMA schreibt, dass in einem solchen Fall sichergestellt werden muss, dass die Bedingungen für die Klimazonen I und II während Lagerung und  Transport eingehalten werden. Die beiden anderen Fragen beziehen sich auf die Tätigkeiten von Vermittlern (Brokern) mit Vertragsparteien außerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums  (European Economic Area, EEA). Konkret geht darum, ob ein Broker zwischen Parteien mit Sitz außerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums vermitteln darf bzw. ob es ausreicht, wenn die vermittelten Arzneimittel lediglich eine Zulassung außerhalb des Europäischen Wirtschaftsraums haben.  Mit Verweis auf die Vorgaben der EU GDP-Leitlinien werden auch diese beiden Fragen mit "Nein" beantwortet. 

PIC/S

Das Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)  hat zwei neue englischsprachige Dokumente für GDP-Inspektoren  veröffentlicht, die am 01. Februar 2023 in Kraft getreten  sind. Die Dokumente wurden vom PIC/S-Expertenkreis für  GDP (PIC/S Expert Circle on GDP) erstellt und stehen auf der  PIC/S-Website kostenlos als PDF-Datei zum Download zur  Verfügung.⁸ 

Das erste Dokument trägt den Titel "Aide-Memoire on the Inspection of Good Distribution Practice (GDP) for Medicinal  Products in the Supply Chain". Der Hauptteil der 22-seitigen Publikation besteht aus insgesamt 10 Tabellen, die allgemeine  Aspekte und spezielle Fragen enthalten, die bei einer GDP-Inspektion  zu berücksichtigen sind. Die Tabellen enthalten auch  Verweise auf ergänzende Dokumente.

Das zweite neue Dokument hat den Namen "Questions &  Answers document regarding the PIC/S GDP Guide (PE 011-  1)". Die Fragen und Antworten beziehen sich dabei auf den  "PIC/S Guide to Good Distribution Practice (GDP) for Medicinal  Products" vom Juni 2014. Auf insgesamt 11 Seiten werden  verschiedene Fragen zu den einzelnen Kapiteln des PIC/S  GDP Guide beantwortet.

MHRA 

In Hinblick auf die Entwicklungen in Großbritannien kann zunächst  auf die neue 5. Auflage der "Rules and Guidance for  Pharmaceutical Distributors" (the "Green Guide"), zusammengestellt  von der Medicines and Healthcare products Regulatory  Agency (MHRA), hingewiesen werden. Der Titel ist seit März 2022 erhältlich und löst die Ausgabe von 2017 ab. Der Green Guide enthält aktuelle EU-Richtlinien zur guten Vertriebspraxis sowie die wichtigsten Regelungen, Direktiven und  Richtlinien des Vereinigten Königreichs. Die Sammlung wurde aktualisiert, um die Änderungen nach dem Austritt des Vereinigten Königreichs aus der Europäischen Union zu berücksichtigen.  Außerdem enthält sie neue Leitlinien zur Pharmakovigilanz für Großhändler, zur Benennung von Standorten auf einer Lizenz, zur Selbstinspektion und zur verantwortlichen Person  für den Import (responsible person for import, RPi). Der Green Guide wird von Pharmaceutical Press veröffentlicht.⁹ 

Eine Neuerung betrifft das Mitte 2022 gestartete Pilotprogramm zur Überwachung von GMP- und GDP-Aktivitäten, in  dessen Rahmen zugelassene Berater und Beraterinnen, sogenannte  Compliance Monitors (CM), die Durchführung eines  vereinbarten Compliance-Protokolls (CP) überwachen. Personen, die sich für dieses Programm bewerben, müssen bestimmte  Voraussetzungen erfüllen. Dazu gehören u. a. mindestens fünf Jahre Erfahrung in der Durchführung unabhängiger  Audits von GMP/GDP-Unternehmen. Um als CM speziell im GDP-Bereich tätig zu sein, werden zudem ausreichende Erfahrung  in Bezug auf die vom betreffenden Unternehmen ausgeübten  Vertriebstätigkeit gefordert..¹⁰

Drug Supply Chain Security Act (DSCSA)

Auch in den USA tut sich derzeit recht viel im Bereich Großhandel  und gute Vertriebspraxis. Die FDA hat beispielsweise  mehrere neue Dokumente im Zusammenhang mit dem Drug  Supply Chain Security Act (DSCSA) veröffentlicht. Der DSCSA  wurde 2013 verabschiedet. Er beschreibt Maßnahmen zur elektronischen  Rückverfolgung von Arzneimitteln auf Verpackungsebene,  um die Identifizierung und Rückverfolgung bestimmter  verschreibungspflichtiger Medikamente zu ermöglichen. Der  DSCSA weist die FDA außerdem an, nationale Zulassungsstandards  für Großhändler und 3PL-Dienstleister (Third-Party Logistics Providers) festzulegen.¹¹ 

In diesem Zusammenhang wurden beispielsweise folgende  Gesetze bzw. Dokumente publiziert:

• "National Standards for the Licensure of Wholesale Drug  Distributors Third-Party Logistics Providers": Dieser Gesetzesentwurf  wurde erstmals im Februar 2022 veröffentlicht.  Die vorgeschlagene Regelung legt nationale Zulassungsstandards  für die bundes- und landesweite  Zulassung von Großhändlern und 3PL-Dienstleistern fest. Nach Angaben der Behörde wird das neue Gesetz nach  seiner Verabschiedung eine größere Sicherheit dafür bieten,  dass die Teilnehmer der Lieferkette ausreichend überprüft  und qualifiziert sind, um verschreibungspflichtige  Arzneimittel zu vertreiben. Dadurch würde die Sicherheit  der Lieferkette weiter gestärkt werden. Ursprünglich war  geplant, dass die Kommentierungsfrist am 6. Juni 2022 enden  sollte. Diese Frist wurde jedoch verlängert, um allen  Interessenvertretern ausreichend Zeit zur Abgabe von Kommentaren zu geben.¹² 
• "Verification Systems Under the Drug Supply Chain Security  Act for Certain Prescription Drugs": Dieser Leitfaden  aus dem März 2022 revidiert die erste Version des  Dokuments, die im Oktober 2018 veröffentlicht wurde. Das  Dokument befasst sich mit den Verifizierungssystemen, die  Hersteller, Umpacker, Großhändler und Abgabestellen einrichten  müssen, um dem Federal Food, Drug, and Cosmetic  Act (FD&C Act) in seiner mit dem DSCSA geänderten  Fassung zu entsprechen. Das Dokument enthält keine  neuen Anforderungen, sondern soll lediglich Klarheit über  die bestehenden Vorgaben des Gesetzes schaffen.¹³
• "Definitions of Suspect Product and Illegitimate Product  for Verification Obligations Under the Drug Supply Chain  Security Act": Das 7-seitige Dokument vom März 2023 soll  laut Angaben der FDA der Industrie helfen, verdächtige  und illegale Produkte in der pharmazeutischen Lieferkette  in den USA zu identifizieren. Es klärt die Auslegung der  Behörde zu bestimmten Begriffen, die in den Legaldefinitionen  von "Suspect Product" (verdächtigem Produkt) und  "Illegitimate Product" (unzulässiges Produkt) verwendet  werden. Konkret werden folgende Begrifflichkeiten in dem  neuen Dokument näher erläutert: "counterfeit" (gefälscht),  "diverted" (umgeleitet), "stolen" (gestohlen), "fraudulent  transaction" (betrügerische Transaktion), "unfit for distribution"  (nicht zum Vertrieb geeignet).¹⁴ 

Neue USP-Kapitel

Die United States Pharmacopeia (USP) setzt ihre Bemühungen  fort, die Reihe der <1079>-Kapitel über gute Lagerhaltungsund  Vertriebspraxis auszubauen.¹⁵ 

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6/7 November 2024

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Der aktuelle Plan für die Kapitelreihe sieht wie folgt aus:

• <1079> Risks and Mitigation Strategies for the Storage and  Transportation of Finished Drug Products
• <1079.1> Storage and Transportation of Investigational  Drug Products
• <1079.2> Mean Kinetic Temperature in the Evaluation of  Temperature Excursions During Storage and Transportation  of Drug Products
• <1079.3> Monitoring Devices-Time, Temperature, and  Humidity
• <1079.4> Temperature Mapping for the Qualification of  Storage Areas
• <1079.5> Qualification of Shipping Systems
• <1079.6> Transport Route Profiling Qualification
• <1079.7> Information Systems for Distribution Validation/  Verification Studies 

Kapitel, die unter 1000 nummeriert sind, gelten in den USA als  verbindlich anwendbar, wenn sie in einer Monographie, einem  anderen anwendbaren allgemeinen Kapitel oder in allgemeinen  Hinweisen referenziert sind. Allgemeine Kapitel der USP  mit Nummern größer 1000 sind hingegen nicht verpflichtend.  Sie gelten als erläuternde Texte und enthalten Informationen,  Definitionen und Beschreibungen.

Der Inhalt der bisher (teilweise noch im Entwurfsstadium) vorliegenden  Kapitel lässt sich folgendermaßen zusammenfassen: 

• Das Kapitel <1079> gilt für Organisationen und Personen,  die an der Lagerung und dem Transport von Arzneimitteln  beteiligt sind. Es beschreibt einen risikobasierten Ansatz  für die Lagerung und den Transport von Fertigarzneimitteln  und Strategien zur Risikominimierung. 
• Kapitel <1079.2> befasst sich mit dem Nutzen und der  Anwendung der mittleren kinetischen Temperatur (MKT)  für die Bewertung von Temperaturschwankungen bei Produkten  mit vorgegebener Lagerungstemperatur (controlled  room temperature - CRT bzw. controlled cold temperature  - CCT).
• Kapitel <1079.3> liefert Hintergrundinformationen über  die Wissenschaft und Technologie der Temperatur- und  Feuchtigkeitsüberwachung im Zeitverlauf. Es beschreibt  die verfügbaren Technologien und Eigenschaften und gibt  Empfehlungen für die Leistungsqualifizierung.
• Das Kapitel <1079.4> konzentriert sich auf die Qualifizierung  von Lagerbereichen zur Aufrechterhaltung der Temperatur  und stellt Verfahren in Bezug auf das Temperaturmapping  bereit. 

Stimuli-Artikel

Die Einführung der neuen USP-Kapitel der <1079>-Serie wurde  durch mehrere sogenannte Stimuli-Artikel begleitet. In den  letzten Monaten wurden die folgenden beiden Papers veröffentlicht:

• "The Use of Mean Kinetic Temperature and the Need of  Allowable Excursion Limits for Climatic Zone IVb": Das  Autorenteam schreibt, dass es in dem Artikel darum geht,  die Argumente, die für eine Anpassung des Kapitels  <1079.2> und die Berücksichtigung der Klimazone IVb  sprechen, darzulegen. Der Stimuli-Artikel gibt einen Überblick  über die pharmazeutische Lieferkette und die Risiken  im Zusammenhang mit Temperaturabweichungen, gefolgt  von einem Vorschlag für zulässige Grenzwerte für Temperaturabweichungen  in der Klimazone IVb.¹⁶
• "The Use of Temperature Mapping for the Qualification of  Storage Areas for the Proper Temperature Storage of  Drug Products": In dem Artikel weißen die Autoren darauf  hin, dass die Aufrechterhaltung der vorgegebenen Temperaturgrenzen  während der Lagerung ein wichtiger Aspekt  ist, um die Sicherheit, die Wirksamkeit und die Haltbarkeit  von Arzneimitteln zu gewährleisten. Dazu gehört auch die Vermeidung von Temperaturschwankungen während der  Lagerung. Um zu beurteilen, ob die Lagerräume die vorgegebene Temperatur aufrechterhalten können, sind Temperaturverteilstudien  notwendig. Es wird aufgeführt, was bei der Festlegung der Anzahl der benötigten Temperaturmessgeräte  und deren Platzierung beachtet bzw. dokumentiert  werden sollte. Der Hauptteil des Artikels enthält Empfehlungen zur Mindestanzahl von Fühlern/Temperaturüberwachungsgeräten  und deren Platzierung. Dies wird durch mehrere Abbildungen veranschaulicht.¹⁷ 

GDP Non-Compliance-Meldungen

Der Großhandel mit Arzneimitteln bedarf einer Großhandelserlaubnis/-bewilligung. Eine solche Erlaubnis/Bewilligung wird innerhalb der Europäischen Union durch die national zuständige Behörde des Mitgliedstaates ausgestellt, in der der Großhändler seinen Sitz hat und Handel treibt. Die Überwachungsbehörden geben die GDP-Zertifikate über eine Schnittstelle in die EudraGMDP-Datenbank ein. Diese Datenbank wird von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) betrieben.¹⁸ Ergibt sich bei einer Inspektion, dass die GDP-Konformität des Großhändlers nicht bestätigt werden kann, wird eine sogenannte GDP Non-Compliance-Meldung erstellt.

Die Anzahl der 2022 in die EudraGMDP-Datenbank eingepflegten GDP-Non-Compliance-Reports ist - ebenso wie die Gesamtzahl der dort eingetragenen Berichte - recht überschaubar. Im Jahr 2022 wurden insgesamt 11 Berichte neu eingestellt. Die darin beschriebenen Mängel betreff en im Wesentlichen die Anforderungen aus den Kapiteln 1 bis 5 der EU GDP-Leitlinien.¹⁹

Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der verantwortlichen Person. Entweder war die Verfügbarkeit einer verantwortlichen Person nicht sichergestellt, oder die Person kam ihren Aufgaben nicht im erforderlichen Umfang nach. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf den Betriebsräumen (Kapitel 3). Hierzu wurde beispielsweise mehrfach bemängelt, dass Aktivitäten in nicht von der Genehmigung erfassten Räumlichkeiten durchgeführt wurden. Auch wurden wiederholt unzureichende Zugangskontrollen und das Fehlen einer Temperaturüberwachung genannt. Ebenfalls mehrfach wurden die in Kapitel 5 (Betrieb) dargelegten Grundsätze seitens der betroffenen Unternehmen nicht erfüllt, beispielsweise weil die Behörden grundsätzliche Zweifel daran hatten, dass ein ordnungsgemäßer Betrieb überhaupt möglich war. Auch die fehlende Qualifizierung der Zulieferer bzw. Kunden wurden mehrfach aufgeführt. Schließlich wurde in mehreren Berichten das Qualitätssicherungssystem (Kapitel 1) und die fehlende Dokumentation (Kapitel 4) kritisiert.

FDA Warning Letter

In den vergangenen Monaten hat die FDA mehrere Warning Letter versendet, in denen GDP-relevante Themen angesprochen werden.

In diesem Zusammenhang ist beispielsweise ein Warning Letter an Amazon.com, Inc. zu nennen. Das auf den 04. August 2022 datierte Schreiben ging direkt an den Amazon CEO Andy Jassy. In dem Brief schreibt die FDA, dass sie Präparate zur Entfernung von Muttermalen und Hautanhängseln auf amazon.com gekauft hat. Diese Produkte seien von Amazon über den sogenannten "Fulfillment by Amazon Service" in den Handel gebracht bzw. geliefert worden. Allerdings seien die Produkte weder von der FDA auf Sicherheit, Wirksamkeit oder Qualität geprüft gewesen, noch hätten sie eine FDA-Zulassung gehabt. Die FDA macht in dem Brief deutlich, dass es in der Verantwortung von Amazon liegt, dafür zu sorgen, dass alle Anforderungen des Bundesrechts, einschließlich der FDA-Vorschriften, eingehalten werden. Die FDA erwartet, dass Amazon solche Produkte nicht mehr in den zwischenstaatlichen Handel einführt, liefert oder deren Einführung oder Lieferung veranlasst.²⁰

Ein auf den 03. Oktober 2022 datierter Warning Letter dokumentiert Untermischungen und Hygienemängel bei einem U.S. Umverpacker. Die FDA wirft dem Unternehmen vor, das Vorhandensein von Fremdtabletten in den Arzneimitteln nicht angemessen untersucht zu haben. Bei einer FDA-Inspektion wurde zudem ein Mitarbeiter dabei beobachtet, wie er einzelne Tabletten vom Boden aufhob und sie direkt in den Einfülltrichter legte. Selbst dieser offensichtliche GMP-Verstoß wurde von dem Unternehmen nicht ernsthaft angegangen.²¹

Ein weiterer Warning Letter vom 28. Oktober 2022 betrifft nochmals das Unternehmen Amazon. Die Behörde schreibt, dass sie drei Produkte über die Website amazon.com gekauft und anschließend eine Laboranalyse dieser Produkte durchgeführt hat. Es stellte sich heraus, dass alle den Wirkstoff Diclofenac enthielten. Dieser Inhaltsstoff war auf den Produktetiketten jedoch nicht aufgeführt. Die FDA sieht darin ein potenzielles Gesundheitsrisiko für die Verbraucher. Diclofenac gehört zu den Schmerzmitteln (Analgetika) aus der Wirkstoffgruppe der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), im Englischen auch als non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) bezeichnet. Aus rechtlicher Sicht stuft die FDA die Produkte als sogenannte "neue Arzneimittel" ("new drugs") ein, die ohne vorherige Genehmigung der FDA nicht legal in den zwischenstaatlichen Handel eingeführt oder geliefert werden dürfen. Darüber hinaus sind die Produkte falsch gekennzeichnet, da die Etikettierung falsch bzw. irreführend ist.²²

Ein ebenfalls am 28. Oktober 2022 an das Unternehmen Walmart versendeteter Warning Letter betrifft die gleichen Produkte. Die FDA hat dieses Produkt über die Website walmart.com bestellt. Die Artikel wurden von Walmart über den Walmart Fulfillment Services in den zwischenstaatlichen Handel eingeführt bzw. zur Einfuhr in den zwischenstaatlichen Handel geliefert. Auch in diesem Fall haben Laboranalysen ergeben, dass Diclofenac in dem Produkt enthalten war.²³

Ein anderer Warning Letter vom 22. November 2022 geht zurück auf eine Inspektion vom 25. April bis 09. Mai 2022 bei einem Betrieb in Pennsylvania, der pharmazeutische Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) umverpackt und umetikettiert. Der FDA zufolge überwachte das Unternehmen die Lagerbedingungen für die Wirkstoffe nicht ordnungsgemäß. Die Temperatursensoren zur Überwachung des Lagerbereichs und des Kühlbereichs waren zum Zeitpunkt der FDA-Inspektion nicht in Betrieb. Das Unternehmen konnte keine Aufzeichnungen über die Überwachung von Temperatur und Luftfeuchtigkeit vorlegen, um nachzuweisen, dass die Wirkstoffe in der Betriebsstätte unter geeigneten Bedingungen gelagert wurden. Es lagen auch keine Unterlagen vor, aus denen hervorging, dass die Standorte der Temperatur- und Feuchtigkeitsmessfühler die Worst-Case-Bedingungen widerspiegeln bzw. dass eine Temperaturverteilungsstudie durchgeführt wurde. Die FDA hat das Unternehmen unter anderem aufgefordert, eine umfassende Bewertung der Temperatur- und Umgebungskontrolle vorzulegen.²⁴

Schließlich ist noch ein interessanter Fall, der in einem am 14. März 2023 veröffentlichten Warning Letter dokumentiert ist, zu nennen. Der Brief, der bereits am 20. Januar 2023 verschickt wurde, ist an ein Unternehmen in Massachusetts, USA, gerichtet, das homöopathische Fertigarzneimittel herstellt. Er geht zurück auf eine Inspektion in der Produktionsstätte des Unternehmens im Juli und August 2022. Einer der im Warning Letter adressierten Mängel betrifft die Lagerhaltung. Besonders hervorzuheben ist, dass die FDA nicht nur die fehlende Temperaturüberwachung, sondern auch die Überwachung der Luftfeuchte bemängelt. Die FDA vertritt die Ansicht, dass nicht nur die Temperatur, sondern auch die Luftfeuchte im Lager hätte überwacht werden müssen, da auf dem Analysezertifikat eines Lieferanten für ein Bulk-Arzneimittel angegeben war, dass dieses hitze-, licht- und feuchtigkeitsempfindlich ist.²⁵

Untitled Letter der FDA

Die FDA hat am 05. Dezember 2022 einen sogenannten Untitled Letter an das Unternehmen Valisure, LLC, ein US-amerikanisches Auftragslabor, das u. a. Arzneimittelanalytik durchführt, veröffentlicht. Die FDA schreibt darin, dass die Firma gegen den FD&C Act und den DSCSA verstoßen habe. Konkret geht es um eine frühere, mittlerweile verkaufte, Tochtergesellschaft des Unternehmens, die eine Apotheke und einen Großhandel mit Arzneimitteln betrieben hat. Bei einer Inspektion überprüften die Mitarbeitenden der FDA verschiedene Unterlagen. Dabei wurden unter anderem festgestellt, dass Produkte, bei denen ein Verdacht auf Fälschung bestand, nicht näher untersucht wurden und dass die Hersteller nicht über den Verdacht auf gefälschte Produkte informiert wurden. Die FDA kommt zu dem Schluss, dass das Unternehmen über kein System verfügte, um die Einhaltung des DSCSA zu gewährleisten. ²⁶

Seminarempfehlung

12. November 2024

GDP für Wirkstoffe (APIs) (GDP 4) - Live Online Seminar

Gerichtsentscheidungen

Der für das Wettbewerbsrecht zuständige I. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs (BGH) hat mit Beschlüssen vom 12. Januar 2023 (Aktenzeichen: ZR 222/19 und I ZR 223/19) dem Gerichtshof der Europäischen Union (EuGH) Fragen zum Vertrieb von Arzneimitteln über Amazon vorgelegt. Konkret geht es darum, ob ein Apotheker, der auf einer Internet-Verkaufsplattform Arzneimittel vertreibt, gegen die für Gesundheitsdaten geltenden datenschutzrechtlichen Bestimmungen verstößt, und ob ein solcher Verstoß von einem anderen Apotheker mit einer wettbewerbsrechtlichen Klage vor den Zivilgerichten verfolgt werden kann. Die beiden zugrundeliegenden Rechtsstreitigkeiten betreffen im Kern denselben Sachverhalt. Es hatte jeweils ein Apotheker einen anderen Apotheker verklagt, der über Amazon rezeptfreie, aber apothekenpflichtige Arzneimittel verkauft hatte. In dem ersten Verfahren (I ZR 222/19) vertrat der Kläger die Auffassung, der Vertrieb apothekenpflichtiger Arzneimittel über Amazon verstoße einerseits gegen Vorschriften des Arzneimittelgesetzes (AMG), des Heilmittelwerbegesetzes (HWG), der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) und der Berufsordnung für Apotheker sowie andererseits gegen datenschutzrechtliche Regelungen (DSGVO). In dem zweiten Verfahren (I ZR 223/19) rügte der klagende Apotheker, dass für die Erhebung und Verarbeitung personenbezogenen Daten im Rahmen des Bestellprozesses keine Einwilligung eingeholt worden sei. Der Beklagte hatte bereits Zweifel an der Klagebefugnis des Klägers und vertrat im Übrigen die Auffassung, dass keine Verarbeitung von Gesundheitsdaten vorliegen würde und die Datenverarbeitung zudem rechtmäßig sei. Der BGH hat beide Verfahren bis zur Entscheidung des EuGHs ausgesetzt.²⁷

Ebenfalls im Januar 2023 hat ein Bundesgericht in den USA ein Anerkennungsurteil (consent decree of permanent injunction) gegenüber einem in Florida ansässigen Arzneimittelimporteur und -händler verkündet. Dem Unternehmen ist es demnach untersagt, Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) zu vertreiben, die nicht in Übereinstimmung mit dem FD&C Act hergestellt, weiterverarbeitet oder gelagert werden. Vorausgegangen war ein Rechtsstreit mit der FDA. Dieser wurde nach der Gerichtsentscheidung offiziell beigelegt.^28,29

European GDP Association

Die European GDP Association (GDPA), die mehr als 4.000 Fachleute aus der ganzen Welt vertritt, hat Mitte Juni 2022 einen Wechsel im Vorstand bekannt gegeben. Dr. Afshin Hosseiny war seit der Gründung der European GDP Association deren Beiratsvorsitzender. Er war federführend für die Entwicklung der verschiedenen Aktivitäten verantwortlich. Unter seiner Führung hat sich der Verband in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt. Da Dr. Hosseiny bereits vor einiger Zeit angekündigt hatte, sich mittelfristig aus dem Board der European GDP Association zurückzuziehen, ist Alfred Hunt 2021 als stellvertretender Vorsitzender in das Board eingetreten. Nach einem Jahr der engen Zusammenarbeit hat Alfred Hunt die Rolle des Chairman übernommen.³⁰

Über den Autor:
Dr. Markus Funk
... ist seit Oktober 2019 bei CONCEPT HEIDELBERG als Fachbereichsleiter tätig und dort für die Themen GDP und Analytik zuständig.

Fussnoten:
1 EMA, Notice to stakeholders: Questions and answers on regulatory expectations for medicinal products for human use during the COVID-19 pandemic, https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-08/guidance_regulatory_covid19_en.pdf
2 Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Dezember 2018 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG, https://eur-lex.europa.eu/legalcontent/DE/ALL/?uri=CELEX%3A32019R0006
3 Durchführungsverordnung (EU) 2021/1248 der Kommission vom 29. Juli 2021 über Maßnahmen zur guten Vertriebspraxis für Tierarzneimittel gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=CELEX:32021R1248
4 Leitlinien vom 5. November 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=uriserv%3AOJ.C_.2013.343.01.0001.01.DEU
5 Durchführungsverordnung (EU) 2021/1280 der Kommission vom 2. August 2021 über Maßnahmen zur guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe, die als Ausgangsstoffe für Tierarzneimittel verwendet werden, gemäß der Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=CELEX:32021R1280
6 Leitlinien vom 19. März 2015 zu den Grundsätzen der guten Vertriebspraxis für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln - 2015/C 95/01, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=celex%3A52015XC0321%2801%29
7 EMA, Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers#art.-23-(3)-of-regulation-2021/1248-requirement-relating-the-nature
8 PIC/S Publications, https://picscheme.org/en/publications
9 Rules and Guidance for Pharmaceutical Distributors 2022 (The MHRA Green Guide), https://www.pharmpress.com/product/9780857114419/rules-and-guidance-for-pharmaceutical-distributors-2022-the-green-guide
10 MHRA, Compliance Monitor (CM) Overview and Application Process, https://www.gov.uk/government/publications/compliance-monitor-cm-overview-and-application-process/compliance-monitor-cm-overview-and-application-process
11 Public Law 113-54, https://www.govinfo.gov/content/pkg/PLAW-113publ54/pdf/PLAW-113publ54.pdf
12 National Standards for the Licensure of Wholesale Drug Distributors and Third-Party Logistics Providers, https://www.federalregister.gov/documents/2022/02/04/2022-01929/national-standardsfor-the-licensure-of-wholesale-drug-distributors-and-third-party-logistics
13 Verification Systems Under the Drug Supply Chain Security Act for Certain Prescription Drugs, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/verification-systemsunder-drug-supply-chain-security-act-certain-prescription-drugs
14 Definitions of Suspect Product and Illegitimate Product for Verification Obligations Under the Drug Supply Chain Security Act, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidancedocuments/definitions-suspect-product-and-illegitimate-product-verification-obligations-under-drug-supply
15 Desmond G. Hunt, USP Efforts on the Storage and Distribution of Drug Products: Historical Background, General Chapters and What Next?, http://taylorscoe.org/wp-content/uploads/2021/01/2nd-Webinar-Presentation-Slides.pdf
16 Glaucia K. Braga, Luciana S. Takara, Chris J. Anderson, Robert H. Seevers, Søren Kåre Nielsen, Desmond G. Hunt, The Use of Mean Kinetic Temperature and the Need of Allowable Excursion Limits for Climatic Zone IVb, https://online.uspnf.com/uspnf/document/2_GUID-1B0F4294-DED1-4F7A-A88D-9B101302D1EF_10101_en-US
17 Chris Anderson, Desmond G. Hunt, Robert Seevers, The Use of Temperature Mapping for the Qualification of Storage Areas for the Proper Temperature Storage of Drug Products, https://online.uspnf.com/uspnf/document/2_GUID-D8691A77-2F19-48EE-9A00-71AEC3CAA546_10101_en-US
18 EudraGMDP-Datenbank, http://eudragmdp.ema.europa.eu/
19 Leitlinien vom 5. November 2013 für die gute Vertriebspraxis von Humanarzneimitteln - 2013/C 343/01, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DE/TXT/?uri=uriserv%3AOJ.C_.2013.343.01.0001.01.DEU
20 FDA Warning Letter, Amazon.com, Inc., https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/amazoncom-inc-629452-08042022
21 FDA Warning Letter, Legacy Pharmaceutical Packaging LLC, https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/legacy-pharmaceutical-packaging-llc-633735-10032022
22 FDA Warning Letter Amazon.com, https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/amazoncom-inc-631751-10282022
23 FDA Warning Letter, Walmart Inc., https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/walmart-inc-631755-10282022
24 FDA Warning Letter MD Pharmaceutical Supply, LLC, https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/md-pharmaceutical-supplyllc-637815-11222022
25 FDA Warning Letter Atlantic Management Resources LTD dba. Claire Ellen Products, https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/atlantic-management-resources-ltd-dba-claire-ellen-products-642082-01202023
26 FDA Untitled Letter Valisure, LLC, https://www.fda.gov/media/163682/download
27 Bundesgerichtshof, Pressemitteilung Nr. 006/2023 vom 12.01.2023, https://www.bundesgerichtshof.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/DE/2023/2023006.html
28 FDA, Pressemitteilung vom 30. Januar 2023 - Federal Court Enters Consent Decree Against Florida-based Drug Importer and Distributor, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/federal-court-enters-consent-decree-against-florida-based-drug-importer-and-distributor
29 Department of Justice, Pressemitteilung Nr. 23-114 vom 30. Januar 2023 - District Court Enters Permanent Injunction Against Florida-Based Drug Importer and Distributor, https://www.justice.gov/opa/pr/district-court-enters-permanent-injunction-against-florida-based-drug-importer-and
30 European GDP Association (GDPA), https://www.good-distribution-practice-group.org/