Fragen und Antworten zum Thema Audit Trail (Review)
Die Forderungen nach einem Audit Trail finden sich in allen einschlägigen Regularien. Die Änderungen und Löschungen von Daten, in Zukunft die gegebenenfalls auch das Erstellung von Daten, sollen damit nachvollzogen werden. Im aktuellen Entwurf zum EU GMP Leitfaden Annex 11 sind die Anforderungen deutlich detaillierter beschrieben als bisher. 6 Experten aus der Pharmaindustrie und von Überwachungsbehörden beantworten einen umfangreichen Fragenkatalog, der sich im Wesentlichen auf den aktuell noch gültigen Annex 11 bezieht.
Frage 1: Gibt es aus Sicht der Regularien oder der Inspektoren eine Vorgabe, was minimal in einem Audit-Trail drinstehen muss?
Hinweise bezüglich der Erwartungshaltung der Inspektoren und Inspektorinnen ergeben sich aus dem Aide Memoire "Überwachung computergestützter Systeme" der EFG 11. Es handelt sich hierbei um einen Katalog von Vorgaben, Fragen und Empfehlungen. Das Dokument ist Bestandteil des QS-Systems der Inspektorate in Deutschland. Es dient der Harmonisierung bei der Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung einer Inspektion.
Die Minimalanforderungen bezüglich des Inhalts eines Audit Trails ergeben sich aus EU-GMP Annex 11 und EU-GMP Kapitel 4. Grundsätzlich gilt hier folgendes:
Folgende Informationen sollten im Audit Trail zu finden sein:
- Wer hat "was wann und wie" geändert?
- Anzeige des ursprünglichen und des geänderten Wertes
- Grund der Änderung/Löschung
Frage 2: Muss der Audit Trail ausdruckbar sein?
Bei einem Audit Trail muss immer grundsätzlich alles ausdruckbar sein. Das ergibt sich aus EU-GMP Annex 11-8, "Ausdrucke":
8. 1 Es sollte möglich sein, klar verständliche Kopien von elektronisch gespeicherten Daten zu erhalten.
9. 2 Von Protokollen, die zur Chargenfreigabe herangezogen werden, sollten Ausdrucke generiert werden können, die eine Veränderung der Daten nach ihrer Ersteingabe erkennen lassen.
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Frage 3: Das meiste Equipment in der QK ist "von der Stange" und vorkonfiguriert. Der Audit Trail lässt sich nicht einstellen bzw. ist vorkonfiguriert. Wie ist damit umzugehen?
Wenn der Audit Trail nicht konfigurierbar ist, muss zuerst mit einem Risk Assessment geprüft werden, ob er alle essentiellen Anforderungen für dieses Gerät abdeckt. Ist das nicht der Fall, sollte ein anderer Lieferant gewählt werden, dessen Audit Trail den Anforderungen entspricht. Ist das nicht möglich, bleibt nur die Notlösung, die nicht abgedeckten Aktionen mit einem Logbuch und einer entsprechenden SOP manuell zu protokollieren.
Frage 4: Welche Ereignisse müssen im Audit Trail erfasst werden? Nur GMP-relevante Bedienereingaben oder auch technische Störungen wichtiger Komponenten?
Der Audit Trail soll alle qualitätskritischen Datenänderungen und Bedieneingriffe protokollieren. Kritische Alarme und Warnungen, die vom Nutzer quittiert und ggf. mit einer Parameteränderung im System behoben werden, müssen deshalb ebenfalls protokolliert werden. Reine Benachrichtigungen, die ohne Benutzereingriff von der Anlage oder dem Gerät selbst behoben werden, gehören in die Alarm- oder Abweichungsliste und ggf. den Chargen- oder Untersuchungsbericht.
Frage 5: Wer legt die für den Audit Trail relevanten Ergebnisse fest? Der Kunde, der Lieferant oder beide?
Beide. Der Lieferant kann aus seiner Kenntnis des Systems nur die ihm bekannten kritischen Punkte vorgeben (in der Analytik ist das meist schon ausreichend). Für die prozessrelevanten Punkte (z. B. bei einem PLS) muss der Kunde prüfen, ob alle relevanten Punkte seines Herstellungsprozesses vom Lieferanten ausreichend berücksichtigt wurden und ggf. die Parametrierung ändern lassen.
Frage 6: Die Bestätigung des Audit Trail Review erfolgt am Bildschirm. Wie überprüft die QP dies bei der Chargenfreigabe bzw. benötigt man das für die Freigabe?
Zunächst ist der Audit Trail Review in einer SOP zu regeln. Die Person, die den Review durchführt, sollte in gewisser Weise unabhängig vom Geschäftsprozess sein. Der Review wird dokumentiert. Der Review kann Bestandteil des Batch Record Review sein.
Unstimmigkeiten in Audit Trails sind zu untersuchen und zu beheben, einschließlich von Eskalationsprozessen zur Benachrichtigung (wer ist wann zu informieren). Entscheidend für die Freigabe eines Arzneimittels durch die QP ist die Bewertung der Abweichungen durch diese. Danach kann das Produkt freigegeben werden.
Frage 7: Ist ein fehlender Kommentar (Begründung für eine Änderung) im Audit Trail schon ein Grund für eine Beanstandung bei einer Inspektion?
Entsprechend EU-GMP Annex 11 ist die Änderung oder Löschung zu begründen. Wenn das System das kann und es wurde kein Grund eingetragen, ist das ein Mangel. Wenn das System nicht in der Lage ist dem Grund zu dokumentieren, benötigt man einen entsprechenden Workaround. Bei Systemen ohne diese Funktionalität kann durch eine SOP geregelt werden, wie man die Änderungen oder Löschungen in einem Logbuch dokumentiert.
Frage 8: Was sind die Erwartungen, wenn ein bestehendes System keinen Audit Trail hat oder dieser die Anforderungen nicht erfüllt. Muss dieses System ersetzt werden? Und was, wenn es kein Ersatzsystem gibt, welches diese Anforderungen erfüllt?
Sofern ein bestehendes System für eine ganz spezifische Anwendung entwickelt und konfiguriert wurde, sollte in einer Risikoanalyse ermittelt werden, welche besonderen Probleme in Bezug auf die Datenintegrität vorliegen (könnten). Auf Basis dieser Analyse müssen die chargenspezifischen Überprüfungen definiert werden, die anstelle des ATR durchgeführt werden.
Frage 9: Muss eine Audit Trail Funktionalität bei kritischen Produktionsmaschinen nachgerüstet werden, wenn diese z.B. bereits über 20 Jahre alt sind und aktuell keine Audit Trail Funktion vorhanden ist?
Diese Frage kann nicht allgemeingültig beantwortet werden: Sofern eine Prozesskontrolle über die papiergeführte Dokumentation mit nachfolgendem Chargenprotokoll Review durchgeführt wird, werden die Behörden bei einer Inspektion keinen kostenintensiven Ersatz der Maschine fordern. Dies ist auch abhängig von der generellen Compliance des Unternehmens und dem Gesamteindruck bei der Inspektion.
Diese Aussage hat sicher in der Qualitätskontrolle keine Gültigkeit, da in diesem Bereich relativ leicht Daten-Fälschungen vorgenommen werden könnten. QK-Systeme sollten kurz- bis mittelfristig durch aktuelle Applikationen aufgerüstet/ersetzt werden.
Frage 10: Wer ist der Process Owner für den Audit Trail Review? QA oder der System Owner?
Der Review des Audit Trails erfolgt normalerweise durch die Abteilung, die die Daten (zum Beispiel in QK oder Produktion) generiert hat, jedoch nicht durch die gleiche Person, die die Daten erzeugt hat, also durch einen/eine Kollegin (Peer Review). In der ersten Data Integrity Guidance der FDA war hierfür noch die Quality Unit (Qualitätssicherung) erwähnt; dies wurde jedoch später dahingehend geändert, dass ein Review durch eine Funktion mit Fachkenntnis erfolgen muss. Diese Auffassung teilen auch alle anderen Richtlinien.
Frage 11: Wer ist für die Erstellung der spezifischen Audit Trail Review SOP verantwortlich? Der Prozesseigner (bspw. der Betrieb) oder die QA und wer muss eine SOP zu den allgemeinen Rahmenbedingen des Audit Trail Review erstellen?
Zur Durchführung des Audit Trail Reviews ist zunächst eine SOP erforderlich, in der die Risikobewertung, die Verantwortlichkeiten für die Durchführung und deren Frequenz für das Unternehmen festgelegt werden. Diese generelle SOP wird üblicherweise durch die Abteilung Qualitätssicherung erstellt.
Für die Durchführung des Audit Trails Reviews in einem spezifischen Computersystem (zum Beispiel Chromatographie-Datensystem CDS) müssen die zu prüfenden Datenfelder in einer Checkliste definiert werden. Diese Checkliste wird durch die Fachabteilung erarbeitet, die das System betreibt.
Frage 12: Gibt es eine regulatorische Grundlage zur risikobasierten Definition der Audit Trail Review Intervalle und des Umfangs?
Die pharmazeutischen Regularien schreiben grundsätzlich kein bestimmtes Verfahren zur Bestimmung des Risikos vor. Es ist jedoch empfehlenswert, die ICH Q9 Richtlinie anzuwenden, die seit 2023 in einer neuen Version vorliegt. Dort werden eine ganze Reihe von Methoden vorgestellt, die wahlweise Anwendung finden können; das in der pharmazeutischen Industrie verbreitetste Verfahren ist die FMEA Methode, bei der man einen Zahlenwert für das abgeschätzte Risiko erhält. Wertebereiche von 0-10 sowie 0-5 sind am meisten gebräuchlich, wobei die Präferenz bei Wertebereichen von 0-4 oder 0-6 liegen sollte, bei denen für ein mittleres Risiko nicht genau der Median verwendet wird.
Bei der Definition der Intervalle ist zu berücksichtigen, dass zunächst alle Chargen überprüft werden und man gegebenenfalls nach Betrachtung eines langen Zeitraums (zum Beispiel ein Jahr) auf die Betrachtungszeit auf eine niedrigere Frequenz reduzieren kann. Es ist allerdings möglich, dass bei einer Behördeninspektion eine solche Praxis zu Beanstandungen führt.
Frage 13: Wie wird generell der Audit Trail Review durchgeführt: "Von Hand" durch einen Mitarbeiter oder elektronisch unterstützt?
Die Praxis des Audit Trail Reviews ist sehr unterschiedlich: Im Laborbereich wird meist eine spezifische Checkliste verwendet, die abschließend vom Reviewer kommentiert und unterschrieben wird. Es ist wichtig, dass diese Checkliste alle zu überprüfenden Datenfelder identifiziert, um eine vollständige Überprüfung zu gewährleisten. Es ist ratsam, den Review am Bildschirm vorzunehmen, um den zeitaufwendigen Ausdruck mit nachfolgender Speicherung/Archivierung der Dokumentation zu vermeiden. Die Durchführung des Audit Trail Reviews (Verantwortung, Frequenz, Dokumentation) ist in einer SOP festzulegen.
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Frage 14: Ist das 4-Augenprinzip beim Audit Trail Review immer notwendig? Produktion und QA Review oder QA Review und freigebende Person?
Der Audit Trail Review wird normalerweise von einer Person durchgeführt, ein zweiter Mitarbeitender zur Kontrolle des Reviewers muss nicht in die Prüfung einbezogen werden. Dabei überprüft beispielsweise ein Mitarbeitender der Produktion den Audit Trail der Produktionsdaten, analog wird in der Qualitätskontrolle verfahren. Eine Beteiligung der Qualitätssicherung (QA) ist nicht erforderlich. Die Dokumentation des Audit Trail Reviews (ausgefüllte und bewertete Checkliste) wird an die Qualified Person (QP) übermittelt, die das Ergebnis im Hinblick auf die Chargenfreigabe überprüft.
Frage 15: Welche Person mit welcher Rolle macht üblicherweise das Double-Checking - also die inhaltliche Überprüfung des durchgeführten Audit Trail Review?
Der Audit Trail Review stellt eine Überprüfung der Änderungen/Ergänzungen dar, die nach Ersteingabe der Daten gemacht wurden. Es ist nicht erforderlich, die bereits erfolgte Überprüfung nochmals durch eine weitere Person zu kontrollieren. Die inhaltliche Überprüfung des Audit Trails muss in jedem Fall gewährleistet sein, d. h. der Prüfer benötigt in jedem Fall eine profunde Sachkenntnis des jeweiligen Prozesses. Ein ausschließlich formaler ATR ist nicht zulässig. Zur Präzisierung: Es wird nur eine Person mit Sachkenntnis benötigt, die den ATR durchführt.
Frage 16: Kommt QA beim Review nicht auch ins Spiel? Als Check, dass der Review durchgeführt wurde?
Die Qualitätssicherungsabteilung sollte im Rahmen ihrer regelmäßigen Selbst-Inspektionen überprüfen, dass die Audit Trails aller gefertigten Chargen in einem Review auf Abweichungen/Änderungen hin untersucht wurden.
Frage 17: Wenn das System keine Möglichkeit zur Kommentierung bei Änderungen eines Parameters durch den Bediener anbietet; wie kann man dieses Problem lösen?
Sofern ein elektronisches System keine Einträge zu Änderungen der Parameter zulässt, muss händisch auf Papier dokumentiert werden. Diese Dokumentation ist dann zusammen mit dem restlichen - gegebenenfalls elektronischen - Chargenprotokoll zu reviewen.
Frage 18: Müssen Anpassungen und / oder Reparaturen an der zugrunde liegenden SQL Datenbank, welche der Hersteller durchführt, mit im Audit Trail erfasst werden? Analog zur Reparatur an einer Ausrüstung, welche man ja auch in das Logbuch schreibt.
Bei Programmierarbeiten / Änderungen / Updates / Patches an einer Datenbank ist der Change Control Prozess anzuwenden; dabei ist es unwichtig, wer diese Änderungen vornimmt. Ein Eintrag im Audit Trail ist nicht erforderlich.
Frage 19: Wenn Sollwertänderungen im Batch Record vorgesehen sind und dort auch via Doppelkontrolle verifiziert werden, kann man dann risikobasiert auf den Audit Trail Review in einem Prozessleitsystem dafür verzichten?
Nein, die Änderungen, auch wenn Sie vorgesehen sind, sollten nachvollziehbar dokumentiert werden und hierzu ist der AT das geeignete Instrument.
Frage 20: Wenn der ATR elektronisch geprüft wird, kann dann das Ergebnis in Papierform dokumentiert werden? Oder sollte dies auch elektronisch passieren?
Zur Vermeidung einer hybriden Lösung sollte das Ergebnis ebenfalls elektronisch dokumentiert werden. Eine Dokumentation in Papierform ist zu vermeiden, aber nicht verboten.
Über den Autor:
Dr. Andreas Mangel
... ist seit 1995 Fachbereichsleiter im Geschäftsbereich GMP-Training (Konferenzen und Inhouse Seminare) mit den Schwerpunkten IT / Validierung computergestützter Systeme und Datenintegrität
