Fragen und Antworten zu Reinigungsvalidierung

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Anfang September 2020 führte die ECA Academy ihr erstes Online Training zu Reinigungsvalidierung durch - währenddessen die Teilnehmer viele Fragen hatten. Nachfolgend finden Sie ausgewählte Fragen, die der Referent Robert G. Schwarz vom FH Campus in Wien beantwortete.

Alle Antworten spiegeln die Meinung des Referenten wider und basieren auf seinen Erfahrungen.

1. Frage: Zur visuellen Inspektion von Oberflächen im Annex 15: Ist bei der Probenehmerqualifizierung eine Schulung der entsprechenden SOP ausreichend, oder sollte eine Schulung, vergleichbar mit der für Mitarbeiter der visuellen Kontrolle, etabliert werden (inkl. periodischer Sehtest)?

Antwort: Eine rein theoretische SOP-Schulung ist nicht ausreichend. Es muss ein praktisches Training mit Oberflächenproben durchgeführt werden, die mit unterschiedlicher Konzentration des jeweiligen Produktes beaufschlagt werden. Dies muss durch das Sammeln von Daten erfolgen, um nachzuweisen, bis zu welcher Rückstandsmenge die visuelle Sauberkeit erkannt werden kann.

2. Frage: Sind direkte Probenahmemethoden für Transferleitungen oder andere unzugängliche Geräteteile notwendig? Diese Teile können weder visuell noch mittels Abstrichbeprobung geprüft werden. Wäre eine Letztspülmedienbeprobung ausreichend?

Antwort: Dies hängt eindeutig von Faktoren wie Rohrlänge, Strömungsbedingungen, % der Oberfläche ab, die nicht inspiziert werden können, und die in einer Risikobewertung berücksichtigt werden sollten. Zusätzliche Messungen wie eine endoskopische Inspektion als Teil der Wartung könnten ebenfalls von Vorteil sein. Unter Berücksichtigung der Löslichkeit von Rückständen könnte eine Probenahme bei der Letztspülung ausreichend sein.

3. Frage: Sind PDE-Werte in Produkten anwendbar, die dem Patienten nur ein- oder zweimal verabreicht werden (z. B. Impfstoffe)?

Antwort: Ja, von HBEL abgeleitete PDE-Werte sind ebenfalls anzuwenden. Sie müssen für jedes Arzneimittel festgelegt werden. Nur wenn die Inaktivierung während des Reinigungsprozesses nachgewiesen werden konnte, könnte eine risikobasierte Strategie entwickelt werden, bei der die Anwendung des PDE nicht erforderlich ist: "angesichts dessen ist die Festlegung von gesundheitsbasierten Expositionsgrenzen unter Verwendung von PDE-Grenzwerten des aktiven und intakten Produkts möglicherweise nicht erforderlich."

4. Frage: Wenn Sie ein neues Produkt in einer Mehrzweckanlage einführen und dieses Produkt als Worst-Case identifizieren - müssen Sie den Reinigungsprozess für bestehende Anlagen erneut validieren?

Antwort: Ja, eine erneute Validierung ist erforderlich. Der Umfang muss in einer Risikobewertung festgelegt werden. 

5. Frage: Gibt es einen Grund, warum eine CHT und eine Sterile Hold Time (SHT) nicht innerhalb eines einzigen Validierungsprotokolls abgearbeitet werden könnten? In der Art und Weise, dass die Probenahme erst am Ende der SHT durchgeführt wird?

Antwort: Ja, zuerst wird die CHT vor der Sterilisation validiert und mittels Beprobung überprüft, wobei die Daten unterhalb der Akzeptanzlevels für die mikrobiologische Belastung (Spülmedienbeprobung, Abstrich- oder Abklatschplattenprobenahme) vor der Sterilisation liegen müssen. Dies ist auch die minimale Keimbelastung, die durch die Sterilisation (exkl. Puffer ? SAL) zu inaktivieren ist - dies bildet den Ausgangspunkt der Sterilisationsvalidierung.

Reinigungsvalidierung unter Berücksichtigung des PDE-Konzepts (QV 12)

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Reinigungsvalidierung unter Berücksichtigung des PDE-Konzepts (QV 12)

SHT hat nichts mit der Reinigungsvalidierung zu tun, sie ist thematisch mit der Sterilisationsvalidierung, der aseptischen Prozessführung und der aseptischen Prozesssimulation ("media fill") verbunden. Die Validität kann entweder durch Probenahme nachgewiesen werden oder, basierend auf einer fundierten Risikobewertung, mittels einer aseptischen Prozesssimulation abgedeckt werden.

Wenn Sie nur nach der SHT beproben, haben Sie keine Daten für die mikrobiologische Belastung vor der Sterilisation und daher auch keine Daten für die CHT.

Das einzige vorstellbare Szenario, die Validierung der CHT entfallen zu lassen, ist ein CIP/SIP-Prozess, bei dem die Sterilisation automatisch direkt nach dem Reinigungsprozess gestartet wird. Daher gibt es keine CHT, so dass nur die SHT validiert werden muss. Aber Sie benötigen zumindest Daten für die Endotoxine nach der Reinigung.

6. Frage: Wie sieht es mit der Beprobung des Drahtgewebes von Beutelfiltern aus?

Antwort: Nach meiner Erfahrung ist die Probenahme von Drahtgewebefiltern von Gewebefiltern nur über eine Spülmedienbeprobung möglich.

7. Frage: Kann die Worst Case-Substanz bezüglich der Reinigung auch ohne praktische Studien im Kleinmaßstab im Labor bestimmt werden, indem nur theoretische Berechnungen durchgeführt werden?

Antwort: Aufgrund meiner Erfahrung mit mehreren Forschungsprojekten zur Abschätzung der Abreinigbarkeit eines Produkts oder einer Komponente, ist allein auf der Grundlage theoretischer Daten wie physikalisch-chemischer Parameter und Modellannahmen eine Abschätzung der Abreinigbarkeit nicht ausreichend möglich und führt zu einer "trial & error"- ähnlichen Reinigungsvalidierung.

8. Für die Herstellung von festen oralen Formen: Unsere lokalen Behörden bestehen nach wie vor darauf, dass wir die 10ppm-Kriterien wieder einführen müssen, obwohl PDEWerte für alle in unserer Anlage hergestellten Produkte verfügbar sind. Was könnte die Absicht dieser Forderung sein?

Antwort: Nach den vorliegenden Informationen wäre der einzige nachvollziehbare Grund für diese Forderung, dass die Behörde in diesem Fall nicht akzeptiert, was auch in Frage 6 zum Q&A der Richtlinie zu "shared facilities" angesprochen wurde, nämlich das Ersetzen bestehender Grenzwerte (z. B. 10ppm) durch PDE-basierte Grenzwerte, wenn diese höher sind: "Bei bestehenden Produkten sollten die historisch verwendeten Reinigungsgrenzwerte des Arzneimittelherstellers beibehalten werden und können als Warngrenzwerte herangezogen werden, vorausgesetzt, dass sie unter Berücksichtigung der Reinigungsprozessfähigkeit eine ausreichende Sicherheit bieten, dass ein Überschreiten der HBEL verhindert wird. Ein vergleichbares Verfahren sollte angewandt werden, wenn Warngrenzwerte für die Reinigung von Produkten festgelegt werden, die zum ersten Mal in einen Bereich eingebracht werden."

9. Wenn z. B. einer von mehreren Abstrichen ein OOS aufweist, ist es dann möglich, den tatsächlichen Übertrag aus den erreichten Abstrichwerten zu berechnen und mit dem MACO zu vergleichen? So dass nicht alle relativen (auf die Oberfläche bezogenen) Werte innerhalb der Spezifikation sein müssen, sondern der endgültige absolute Übertragswert.

Antwort: Nein, eine der grundlegenden Annahmen, dass Abstrichproben gezogen werden können, ist, dass die Rückstände gleichmäßig auf der Oberfläche verteilt sind. Zusätzlich sehen es die Regulierungsbehörden im Allgemeinen als kritisch an, wenn eine Art Mittelwertberechnung durchgeführt wird (vgl. mikrobiologische Umgebungsüberwachung gemäß Annex 1).

10. Was ist zuerst zu tun, Abstrich oder Spülmedienbeprobung, wenn beides gemacht wird?

Antwort: Ich würde empfehlen, vor der Abstrichprobenahme eine Letztspülmedienbeprobung durchzuführen, damit keine Beeinflussung durch die Abstrichprobenahme auf die Spülprobe gegeben ist.

11. Welche mikrobiologische Methode halten Sie für repräsentativer/ vollständiger: Spülmedienbeprobung, Abklatschplatten oder Abstrich?

Antwort: Meiner Erfahrung nach sind die Wiederfindungsraten bei Spülmedienproben und bei der Probenahme von Abklatschplatten oft höher als beim Abstrich. Einige Kollegen bezeichnen eine mikrobiologische Abstrichbeprobung sogar als "qualitative" Probenahme. Für die Probenahme von gewölbten Oberflächenbereichen würde ich sogar flexible Abklatschplatten gegenüber Abstrichtupfer empfehlen.

12. Zur Bestimmung von Reinigungsmittelrückständen: Reicht eine Leitfähigkeitsmessung in der Letztspülung für eine Reinigungsvalidierung völlig aus oder sollte zusätzlich eine direkte Probenahme mittels Abstrich und eine TOC-Analyse durchgeführt werden, um die Ergebnisse der Leitfähigkeit zu verifizieren?

Antwort: Wenn die Zusammensetzung des Reinigungsmediums eine einfache anorganische Säure oder Base ist, hat die Konzentration im Medium und auch in der Probe der Letztspülung einen hohen Korrelationsfaktor zur Leitfähigkeitsmessung. Dies ist auch ein Grund dafür, dass insbesondere für Biologika und biotechnologische Produkte häufig NaOH verwendet wird.

13. Was sind die regulatorischen Anforderungen an die Wiederfindung für Abstrichprobenahme bei der Methodenvalidierung? Gibt es eine prozentuale Grenze?

Antwort: Es gibt keine expliziten regulatorischen Anforderungen an die Wiederfindungsrate von chemischen Abstrichen. Die gängige Praxis spiegelt sich z. B. im TR Nr. 29 der PDA; Abschnitt 6.5.2 "Swab/Wipe recovery" wider: "Eine akzeptable Abstrich-Wiederfindungsrate hängt davon ab, wie diese Abstrich- Wiederfindungsrate verwendet wird. Wenn die Wiederfindung durchgeführt wird, um das Probenahmeverfahren ohne Korrektur eines Grenzwertes oder eines Analyseergebnisses zu qualifizieren, ist in der Regel eine Wiederfindungsrate von 70% oder mehr erforderlich. Wenn die Wiederfindungsrate verwendet wird, um einen Grenzwert für Rückstände oder ein Analyseergebnis zu korrigieren, ist in der Regel eine Wiederfindungsrate von 50% oder mehr erforderlich. Eine Obergrenze für die prozentuale Wiederfindung sollte für Studien festgelegt werden, bei denen die gemessene Wiederfindung größer als 100% ist. Wiederfindungsraten von weniger als 50% erfordern in der Regel eine schriftliche Begründung, warum dieser Prozentsatz angemessen ist."

14. Ist es akzeptabel, nach Überschreiten der CHT nur eine Desinfektion der Geräte durchzuführen, oder ist es zwingend erforderlich, den gesamten Reinigungsprozess zu wiederholen?

Antwort: Im Allgemeinen hat CHT nichts mit Desinfektion zu tun. Es ist auch nicht ratsam, produktberührende Oberflächen zu desinfizieren, bei denen ein potenzielles Risiko besteht, Desinfektionsmittelrückstände auf der Oberfläche zu hinterlassen. Es sollte auf der Grundlage eines risikobasierten Ansatzes beurteilt werden, ob nur eine Letztspülung ausreichend ist oder der gesamte Reinigungsprozess wiederholt werden muss.

Autor:
Robert G. Schwarz
... ist Dozent am FH Campus in Wien. Er hat 20 Jahre praktische Erfahrung in der aseptischen Verarbeitung, Kontaminationskontrolle und Reinraumtechnik.

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