Fragen und Antworten zu Reinigungsvalidierung – Teil 1
Im März 2022 führte die ECA Academy erneut ein Online Training zu Reinigungsvalidierung durch - währenddessen die Teilnehmer viele Fragen hatten. Aufgrund der großen Anzahl beantworteter Fragen haben wir diesen Beitrag geteilt. Nachfolgend finden Sie den ersten Teil der Fragen, die der Referent Robert G. Schwarz vom FH Campus in Wien beantwortete.
Alle Antworten spiegeln die Meinung des Referenten wider und basieren auf seinen Erfahrungen.
1. Best-Practice-Dokumente: Der ISPE "Guide to Cleaning Validation" wird nicht erwähnt - warum nicht? Er scheint eine Menge praxisorientierter und umfassender Ratschläge zu enthalten.
Es ist ein empfehlenswertes Best-Practice-Dokument.
2. Therapeutische Makromoleküle - "Permitted Daily Exposure (PDE)-Grenzwerte sind möglicherweise nicht erforderlich": Muss man immer noch sicherstellen, dass (fast) alle Wirkstoffe abgebaut/denaturiert sind und dass keine Rückstände in den Ecken und Winkeln zu finden sind?
Ja, ich stimme zu. Vollständige Kontaktzeit und Einweichen sind ein Muss, um eine "Abbaustrategie für Reinigungsvalidierung" anzuwenden.
3. Schlagen Sie vor, bei der Bestimmung des PDE-Wertes "No observed effect level" (NOEL) statt "No observerd adverse effect Level" (NOAEL) zu verwenden?
Ich schlage vor, den NOEL-Wert zu verwenden, da eine gewünschte Wirkung von Produkt 1 bei Patient A eine unerwünschte Wirkung auf Patient B haben könnte, der Produkt 2 verwendet.
4. Was die Worst-Case-Parameter betrifft: Könnte die "Klebrigkeit" oder die Haftkraft auch die Schwierigkeit der Reinigung beeinflussen?
In einem Mehrzweck-Szenario verwenden wir die toxischste Substanz für die Grenzwertberechnung, müssen aber die Reinigungsfähigkeit der verschiedenen Produkte berücksichtigen. Ich empfehle, Studien im Labormaßstab durchzuführen, um das am schwersten zu reinigende Produkt zu ermitteln.
5. Wäre "visuelle Sauberkeit" eine Voraussetzung für z. B. Probenahmen oder wird sie gar nicht mehr berücksichtigt?
Ja, sie ist eine Voraussetzung, obwohl die Grenzwerte der Probenahmeverfahren, die für analytische Akzeptanzkriterien verwendet werden, höher sein können. "Visuelle Reinheit" ist eine allgemeine GMP-Anforderung.
6. Ist die Anforderung, dass alle Rohrleitungen während der CIP vollständig gefüllt sein müssen, mit der Anforderung einer turbulenten Strömung vereinbar?
Ja, die Strömungsbedingungen und der Medienvolumenstrom müssen dies gewährleisten. Dies sollte Teil der User Requirement Specification (URS, Benutzeranforderungen) der Anlage sein, und ich empfehle die Messung der Strömungsgeschwindigkeit in den Rohrleitungen als In-Prozess Kontrolle (IPK), da dies ein kritischer Prozessparameter für die Reinigung ist.
7. Bei der Verwendung von Bürsten prüfen die Inspektoren auch die Sauberkeit der Bürsten. Was ist die Empfehlung?
Ich würde empfehlen, Einwegbürsten oder Einwegtücher anstelle von Bürsten zu verwenden. Wenn möglich, sollten Sie auf ein automatisches Reinigungsverfahren umsteigen.
8. Ist es notwendig, nach einer Produktcharge Prüfungen auf Reinigungsmittelrückstände durchzuführen, oder ist es z. B. ausreichend, danach eine Wassercharge durchzuführen? Ist es erforderlich, eine mögliche Wechselwirkung zwischen Reinigungsmittel und Produkt nachzuweisen?
Ja, dies ist eine Anforderung aus Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens. Ich würde empfehlen, eine Vorspülung mit Leitungswasser oder Pharmawasser (gereinigtem Wasser) durchzuführen und erst danach Reinigungsmittel zu verwenden, um eine Wechselwirkung mit einer größeren Menge an Produktrückständen zu vermeiden.
9. Wie oft müssen wir nach den ersten 3 Reinigungsvalidierungsläufen die Reinigungsprozesse überarbeiten? Re-Validierung?
Entsprechend einem risikobasierten Ansatz im Validierungs- Master-Plan. Dies wird auch im Reinigungsvalidierungsbericht definiert, der für den Reinigungsprozess, die Anlage und die Produkte spezifisch ist. In der Regel sind kürzere Frequenzen zu Beginn der Routinereinigung (Routineproduktion) ratsam; eine Verringerung der Frequenz sollte datenbasiert erfolgen.
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10. Wo steht im Regelwerk, dass eine visuelle Reinigung nicht mehr ausreicht?
Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens besagt, dass sie als alleiniges Kriterium im Regelfall nicht ausreicht. Die visuelle Sauberkeit sollte, wann immer möglich, sichergestellt werden (bei jedem Reinigungslauf).
11. Wäre es sinnvoll, bereits während der Produktentwicklung eine Risikobewertung der Reinigung durchzuführen?
Ja, das ist absolut sinnvoll. Außerdem wäre es von großem Vorteil, wenn man bereits in diesem Stadium Studien im Labor mit dem Produkt durchführen könnte. Darüber hinaus könnte eine erste Abschätzung der Toxizität in einem log-Stufenbereich vorgenommen werden, wenn bereits Daten über vergleichbare Stoffe in bestehenden Verkaufsprodukten vorliegen.
12. Ist es möglich, eine manuelle Reinigung ausschließlich in einer Risikobewertung abzuhandeln, wenn es sich nur um die manuelle Reinigung von nicht produktberührenden /indirekt produktberührenden Ausrüstungen/Prozesshilfsmittel handelt?
Ja, aus regulatorischer Sicht ist dies möglich, da nur Oberflächen mit direktem Produktkontakt einer Reinigungsvalidierung gemäß Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens unterzogen werden müssen. ABER ich würde empfehlen, zumindest eine Risikobewertung für indirekt produktberührende Teile für nicht sterile Produkte durchzuführen und indirekt produktberührende Teile für die aseptische Verarbeitung in die Reinigungsvalidierung einzubeziehen.
13. Sind die Wirksamkeitskriterien auch auf Hilfsstoffe anwendbar?
Da jeder Hilfsstoff eine spezifische Funktion hat (Stabilisator für pH-Wert oder Osmolarität, Konservierungsmittel, ...), muss dies bei der Risikobewertung ebenfalls berücksichtigt werden, wenn es um die Wechselwirkung mit Rückständen geht. Im Hinblick auf die Wirksamkeit des Reinigungsprozesses ist zu berücksichtigen, dass Hilfsstoffe, die am schwersten zu reinigenden Substanzen in der Produktmatrix sein können, und dass sie sich insbesondere bei Reinigungsprozessen innerhalb von Produktionskampagnen ("Batch-to-Batch"-Reinigung) oder bei der Verwendung spezieller Geräte ansammeln können.
14. Reinheit: Wie lassen sich Reinheitsanforderungen für Hilfsstoffe festlegen? D. h. Assay in Spec ist nur >85 %?
Sie müssen aus dem Produktionsprozess der Hilfsstoffe wissen, woraus die restlichen 15 % bestehen. In der Regel ist dies schwer zu beurteilen, weshalb üblicherweise für Hilfsstoffe eine hohe Reinheit gefordert wird. Außerdem hängt dies vom jeweiligen Prozessschritt ab.
15. Gibt es eine juristische Definition für die Bedeutung von "dedicated equipment"?
Nein, zumindest habe ich keine gefunden, auch wenn der Begriff "dedicated equipment" in regulatorischen Dokumenten häufig verwendet wird.
16. Drei Reinigungsvalidierungs-Läufe sollten nicht mehr verwendet werden, sie sollten durch eine Risikobewertung bestimmt werden. Welche Punkte sollten in dieser Risikobewertung bei der Festlegung der Anzahl der Reinigungsvalidierungs- Läufe berücksichtigt werden?
Risikobasiert mit 3 Durchläufen zu Beginn und während der ersten Produktionsläufe werden intensive Probenahmen durchgeführt, um Daten zu erhalten, auf deren Grundlage die Häufigkeit der Ongoing Cleaning Verification (OCV, Fortgesetzte Reinigungsverifizierung bzw. Reinigungsmonitoring) bestimmt wird. Kritische Faktoren sind die Art des Reinigungsprozesses (manuell, Cleaning out of Place (COP), Washing in Place (WIP), Cleaning in Place (CIP) in aufsteigender Kritikalität), ob es sich um einen Reinigungsprozess für Mehrzweck- oder dedizierte Anlagen handelt, für welche(n) Produktionsschritt(e) die Anlagen verwendet werden und wie kritisch die Substanzen hinsichtlich Abreinigbarkeit und Toxizität sind.
17. Visuelle Reinigung ist für dedizierte Anlagen nicht ausreichend, richtig?
Anhang 15 des EU-GMP-Leitfadens besagt, dass dies als alleiniges Kriterium im Regelfall nicht ausreichend ist. Die visuelle Sauberkeit sollte wann immer möglich sichergestellt werden (bei jedem Reinigungslauf).
18. Wie validieren Sie Chromatographieanlagen?
Hier erfolgt eine Lebenszyklusvalidierung. Im Routinebetrieb ist bei gepackter Chromatographiesäule keine direkte Probenahme möglich, daher muss die Anzahl der Zyklen validiert werden, was auch die Validierung der Reinigung einschließt. Bei OCV werden nur Spülproben gezogen.
19. Wie legen Sie Grenzwerte für die mikrobiologische Belastung von Medizinprodukten fest?
Ich würde empfehlen, einen risikobasierten Ansatz zu verfolgen, der die Klassifizierung des Medizinprodukts sowie ein (gegebenenfalls) anschließendes Sterilisationsverfahren berücksichtigt. Dies sollte auch die Bewertung der Endotoxinbelastung einschließen!
Bei IVDS muss die Auswirkung jeglicher Kontamination mit Bioburden oder Toxinen hinsichtlich ihres Einflusses auf das Ergebnis des IVD-Systems und die anschließende medizinische Behandlung eines Patienten berücksichtigt werden.
20. Gibt es einen Leitfaden für Hilfsstoffe?
IPEC-PQG Leitfaden für die gute Herstellungspraxis, (www. ipec-europe.org)
21. Wie unterscheiden sich die Grenzwerte für Medizinprodukte und Pharmazeutika?
Standard Guide for Validation Cleaning Process used during the Manufacture of Medical Devices ASTM F3127-16, (www. astm.org)
22. Ist der Riboflavintest für die Validierung der Reinigung mit Sprühkugeln akzeptabel? Gibt es Alternativen?
Es ist akzeptabel, den Sprühschattentest anzuwenden, um eine vollständige Oberflächenbenetzung in der Geräte-OQ zu zeigen. Um mechanische Effekte einzubeziehen, könnten andere Substanzen, die die "Klebrigkeit" erhöhen (Polyethylenglykol, Gelatine, ...), zum Zweck der Entwicklung des Reinigungsprozesses hinzugefügt werden. Jede fluoreszierende Substanz erfüllt den Zweck von Riboflavin, aber Riboflavin ist die am wenigsten human-toxische Substanz unter den Substanzen (Na-Fluoresceinat, Luciferine, ...), die üblicherweise verwendet werden oder besser wurden.
23. Für Medizinprodukte: Wie umfangreich müssen Projekte zu Extractables und Leachables sein? Sind sie als Vorstufe zur Reinigungsvalidierung erforderlich?
Das ist vor allem wichtig für jene Medizinprodukteklassen, die in den Patienten gelangen und noch schwerwiegender, wenn sie über einen längeren Zeitraum dort verbleiben. Außerdem ist das Hauptthema Leachables aus dem primären Verpackungsmaterial und danach Extractables während des Reinigungsprozesses. Es ist also eine Wechselwirkung. Für Extractables benötige ich einen definierten Reinigungsprozess und für die Materialien, die potenziell Extractables freisetzen, muss ich dies für die Reinigungsfähigkeit berücksichtigen.
24. Überlegungen zu COP in Waschräumen und Waschmaschinen?
COP in Waschräumen sind manuelle Reinigungsprozesse, die schwer zu validieren sind. Geringe Robustheit und hohe Variabilität erfordern umfangreiche Sicherheitsmargen für Validierungszyklen, in der Regel für den Critical Process Parameter (CPP) "Zeit" oder das Überspringen des CPP "Mechanik". Bei Waschanlagen ist es wichtig, eindeutige Beladungsmuster zu haben und zu überprüfen, dass keine Anforderungen bezüglich Segregation verletzt werden, wenn ein COP-Prozess verwendet wird, der Prozess-Equipment aus verschiedenen Prozessen mit unterschiedlichen Produktrückständen umfasst. Manchmal ist sogar eine Produktwechselreinigung mit einem Reinigungslauf nur mit leerer Kammer erforderlich, um diese Anforderungen zu erfüllen.
25. Falls die Rohre nur mit Stickstoff ausgeblasen werden: Wie kann man eine Spülprobe nehmen? Haben Sie damit Erfahrung?
In der Regel wird sie bei der letzten Spülstufe vor der Trocknung mit Stickstoff entnommen. Wenn nur mit Stickstoff ausgeblasen und keine "flüssige" Reinigung durchgeführt wird, ist es möglich, eine Lösungsmittelspülung mit einer geeigneten Lösung durchzuführen, in der die Rückstände gut löslich sind.
26. Das Lösungsmittel des Tupfers enthält aufgrund der Wiederfindungsrate Phosphorsäure, ist ein besonderer Reinigungsschritt erforderlich?
Ich würde eine Spülung mit PW oder WFI und die Messung der Leitfähigkeit als IPK empfehlen.
27. Einige Referenzen sprechen sich gegen die Verwendung von Schablonen aus, da sich unter der Schablone Verunreinigungen ansammeln können oder die Schablone selbst verunreinigt sein kann. Was ist Ihre Meinung dazu?
Ich stimme voll und ganz zu und würde dies, wo immer möglich, vermeiden. Es ist besser, das Probenahmepersonal so zu schulen, dass es eine Worst-Case-Probenahme durchführt und MINDESTENS XXXcm² beprobt.
28. Sollte zusätzlich zur Bestimmung der Wiederfindungsrate auf den beprobten Test-Oberflächen (Coupons) auch eine individuelle Bestimmung der Wiederfindungsrate für diejenigen erfolgen, die die Tupferprobenahme durchführen (wie "gut" wird die Tupferprobenahme durchgeführt)?
Ich würde empfehlen, eine geforderte Mindestwiederfindungsrate (z. B. 75 %) festzulegen, die von jedem Probenehmer erreicht werden muss, um qualifiziert zu sein, aber keine individuellen Wiederfindungsraten (könnte zu Berechnungsfehlern und Abweichungen führen). Dies spiegelt auch ein Worst-Case- Konzept wider.
29. Könnten Sie bitte die beste Praxis für die Probenahme zur Clean Hold Time (CHT) einer mikrobiologischen Probenahme eines herkömmlichen Glass lined active product ingredient reactor (GL-API-Reaktor) nennen?
Nach meiner Erfahrung würde ich empfehlen, eine Probenahme mittels Letztspülmediumprobe und Abklatschplatte einer Probenahme mit einem dem MiBi-Tupfer vorzuziehen, da die Wiederfindungsraten bei diesen Probenahmeverfahren in der Regel höher sind.
30. Wie bestimmen Sie die Wiederfindungsrate bei Abstrichproben?
Eine Wiederfindungsstudie bestimmt die prozentuale Menge eines Rückstands, der sich ursprünglich auf der Equipmentoberfläche befand und der mit einer geeigneten Probenahmeund Analysemethode nachgewiesen werden kann. Für eine detaillierte Beschreibung siehe auch: https://www.pharmtech.com/view/best-practices-cleaningvalidation-swab-recovery-studies https://www.researchgate.net/publication/318106664_On_Cleaning_Validation_Recovery_Studies_Common_Misconceptions
31. Würden Sie eine Wiederfindungsstudie mit dem Arzneimittel oder nur mit dem Wirkstoff durchführen, wenn Sie z. B. mit einer Kapselfüllanlage arbeiten?
Ich würde das Arzneimittelprodukt verwenden, weil es die Rückstände auf der Oberfläche nach der Reinigung besser repräsentiert. Hilfsstoff e könnten die Wiederfindungsrate beeinflussen, wenn sie den Abrieb der Rückstände während des Abstrichs erschweren, was zu einer geringeren Wiederfindung führt. Ich würde immer empfehlen, sich bei der Durchführung von Laborstudien so nah wie möglich an den "echten Prozess" zu halten. Dies muss natürlich in einer Risikobewertung berücksichtigt werden.
32. Warum ist es notwendig, die Wiederfindungsrate vor der Analyse zu kennen? Ist es nicht möglich, das Ergebnis später anzupassen?
Wenn die Wiederfindungsrate nicht im Rahmen der "Validierung des Probenahmeverfahrens" bestimmt wird, die Teil der Validierung der Analysemethode ist, könnte dies zu einer Invalidierung der Analysemethode aufgrund nötiger Anpasssungen der Probenahme oder sogar der Analysemethode selbst führen. Sie ist Teil des Systemeignungstests der analytischen Methodenentwicklung.
33. Wenn Tupferproben und Spülproben durchgeführt werden sollen, was sollte zuerst gemacht werden?
In der Regel wird eine Letztspülprobe zuerst entnommen, da die Tupferprobe die Oberfläche beeinflusst. Wenn die Lösungsmittelspülung die Analyse des Tupfers beeinträchtigen würde, was wirklich selten der Fall ist, kann die Abfolge geändert werden. Dies erfolgt basierend auf einer Risikobewertung, die die Auswirkungen der Tupferprobenahme auf die Lösungsmittelspülung bewertet.
34. Was sind die besten Praktiken für die Beprobung von Schläuchen und Bürsten von Produktionsanlagen, insbesondere für die Mikrobiologie?
Ich würde diese, wann immer möglich, als Einwegartikel verwenden. Alternativ kann eine Spülprobe für die Schläuche genommen werden, und für die Bürsten könnte man sie in einen Behälter eintauchen und eine Medienprobe aus dem Behälter entnehmen.
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35. Wie legen Sie Akzeptanzgrenzen für Total Organic Carbon (TOC) in Reinigungsmitteln fest?
Gemäß der EMA-Leitlinie "Shared facilities" werden Langzeittoxizitätsdaten nur für Produktkomponenten benötigt. Für Detergenzien können wir also den LD50-Wert aus dem Sicherheitsdatenblatt verwenden.
36. Ist für die Validierung von Detergenzienrückständen eine zusätzliche Tupfer- oder Spülprobe erforderlich, oder genügt es, sich auf das Leitfähigkeitsmessgerät zu verlassen?
Wenn die Korrelation zwischen Leitfähigkeit und Waschmittelkonzentration sehr hoch ist und mit Daten belegt werden kann, könnte dies funktionieren. Ich würde empfehlen, abschließende Spülproben für die Leitfähigkeit zu nehmen, denn meiner Erfahrung nach erhält man bei einer Online-Messung im Vergleich zu einer Off line-Analyse in der Regel keine exakten Ergebnisse, die auf dem Gerätedesign basieren. Alternativ ist die pH-Messung ein robusteres Verfahren und könnte, wenn eine gute Korrelation zwischen pH-Wert und Waschmittelkonzentration nachgewiesen werden kann, ausschließlich als IPK-Online- Messung verwendet werden.
37. Wenn die Maximum Allowable Carry Over (MACO)-Berechnung, gestützt auf Wirksamkeitsdaten, eine sehr hohe Substanzübertragung zulässt, wäre es dann ausreichend, die visuelle Kontrolle mit Rückständen auf Verdunstungsdaten zu unterstützen, um die Sauberkeit zu überprüfen?
Aus meiner Sicht ist dies nur für die OCV, nicht für die Reinigungsvalidierung selbst möglich. Aber im Grunde geht es darum, regulatorische Anforderungen zu erfüllen. Ich würde auch empfehlen, analytische Methoden in Kombination mit einer soliden Qualifizierungsstrategie für die Mitarbeiter, die visuelle Reinheitskontrollen durchführen, mit einer deutlich geringeren Häufigkeit einzusetzen als die visuelle Sauberkeitskontrolle. Einige Unternehmen führen auch eine Prüfung im 4-Augen- Prinzip durch, um das Risiko einer unbewussten Voreingenommenheit zu verringern, die zu falsch entsprechenden Ergebnissen führt.
38. Ist eine toxikologische Bewertung erforderlich, wenn es sich bei der Umstellung von einem Produkt auf ein anderes in der Wirkstoff produktion biologisch gesehen praktisch um dieselbe Wirkstoff familie handelt?
Die Tatsache, dass es sich um die "praktisch biologisch gleiche" Wirkstofffamilie handelt, muss in der toxikologischen Bewertung oder zumindest in einer Risikobewertung während der Phase der klinischen Prüfung bewertet werden, in der diese Tatsache noch wichtiger ist (oder die Frage sich zumindest früher stellt), als bei der Reinigungsvalidierung selbst. Die bessere Alternative ist eine Abbaustrategie, die die Verwendung von HBELs vermeidet.
39. Welches Verfahren schlagen Sie bei einem Produktwechsel vor - zusätzliche Reinigung, Prüfung?
Nicht unbedingt, wenn Sie die Dauer der Kampagne ordnungsgemäß validiert haben, aber in der Regel sind die Reinigung zwischen den Chargen und die Reinigung zwischen den Produkten zwei verschiedene Reinigungsprozesse mit unterschiedlichem Fokus und Umfang.
Den zweiten Teil dieses Beitrages finden Sie in der nächsten Ausgabe des GMP Journals.
Über den Autor:
Robert G. Schwarz
... ist Dozent am FH Campus in Wien. Er hat 20 Jahre praktische Erfahrung in der aseptischen Verarbeitung, Kontaminationskontrolle und Reinraumtechnik.
