FDA Warning Letters an Wirkstohersteller - Analyse der letzten zwei Jahre: Mangelhafte Handhabung von Labordaten und OOS-Resultaten

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Beim Blick auf die Warning Letters (WL), die die FDA in den letzten Monaten an die Hersteller pharmazeutischer Wirkstoff e versendet hat, fällt zunächst auf, dass im Fiskaljahr 2018 (FY 2018; Okt. 2017 - Sept. 2018) die Anzahl mit 20 ähnlich hoch ist wie im FY 2017, in dem 23 Warning Letters an Wirkstoff betriebe ausgestellt wurden. In den weiter zurückliegenden Fiskaljahren waren sowohl die Anzahl der insgesamt versendeten Warning Letters als auch der Anteil an indischen und chinesischen Adressaten niedriger.

Die FDA-Inspektoren nehmen seit einiger Zeit die GMP-gerechte Handhabung von Daten aus Produktion und vor allem aus dem Laborbereich in den Fokus, und zwar in Betrieben, die sowohl Fertigarzneimittel als auch Pharmawirkstoff e herstellen (Stichwort "Datenintegrität").*

Die ICH-Leitlinie Q7, die die GMP-Regeln vorgeben, nach denen Wirkstoff betriebe fertigen müssen, enthält einen entsprechenden Passus in Bezug auf die Integrität elektronischer Daten im Kapitel 5, "PROCESS EQUIPMENT", 5.4 "Computerized Systems" im Abschnitt 5.43:

"Computerized systems should have su icient controls to prevent unauthorized access or changes to data. There should be controls to prevent omissions in data (e.g. system turned o and data not captured). There should be a record of any data change made, the previous entry, who made the change, and when the change was made."

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Land

FY 2018
(bis Mitte
Sept.18

FY
2017

 FY
2016

FY
2015

FY
2014

FY
2013

China 9 10 9 2 4 0
Indien

5

8 6 5 2 3
Japan 3 1 0 0 0 1
Australien 1 0 0 0 0 0
Kanada 1 0 2 1 1 0
Niederlande 1 0 0 0 0 0
Tschechien 0 1 0 1 0 0
Spanien 0 1 0 0 0 0
England 0 1 1 0 0 0
USA 0 1 1 0 1 2
Deutschland 0 0 1 0 1 2
Italien 0 0 1 0 1 0
Taiwan 0 0 1 0 0 0
Thailand 0 0 0 1 0 0
Summe 20 23 22 10 10 8

Tabelle 1 - Anzahl der Warning Letters der Fiskaljahre 2013 bis 2018

Unter den "Wirkstoff -Warning Letters" der Fiskaljahre 2017 und 2016 waren Verstöße gegen die Forderung nach Datenintegrität die Spitzenreiter in der Häufigkeit der zitierten Mängel. Auch im FY 2018 sind Zitate zu diesem Thema noch sehr häufig zu finden (Platz 3 in der Häufigkeit), die sinngemäß folgendermaßen lauten:

"Failure to exercise su icient controls over computerized systems to prevent unauthorized access or changes to data."

Die nähere Erläuterung dieses Befundes liest sich dann meist wie folgt (Beispiel- Zitat aus einem WL vom 19. April 2018 an einen chinesischen Wirkstoffproduzenten):

"Laboratory equipment used to generate analytical data for batch release purposes by your quality unit lacked restricted access. For example, the high-performance chromatography (HPLC) and gas chromatography systems each had a single username with administrator rights. All users could delete or modify files, and there was no mechanism to trace individuals who may have created, modified, or deleted data generated by computerized systems."

An erster Stelle in der Häufigkeit der GMP-Mängel stehen im Fiskaljahr 2018 jedoch Verstöße gegen den GMP-konformen Umgang mit analytischen Daten im Laborbereich. ICH Q7 schreibt in Kapitel 6, "DOCUMENTATION AND RECORDS", 6.6 "Laboratory Control Records" im Abschnitt 6.60 folgendes vor:

"Laboratory control records should include complete data derived from all tests conducted to ensure compliance with established specifications and standards…"

Sieben von bislang 20 Firmen, die einen WL erhielten, haben gegen diese Grundsätze verstoßen, teilweise aus unterschiedlichen Gründen, wie die Detailbeschreibung in den WLs erkennen lässt:

"Your firm failed to retain and locate the analytical raw data for batches … which you shipped to the United States …" "You released numerous drugs without completing all required testing. You claimed that the drugs were tested for identity and assay, and met required specifications for these attributes. However, these tests were never conducted …"

"… we found test data sheets with missing sample weights for identity testing, batch/lot numbers for reference standards and reagents, equipment identification, and complete thin layer chromatography data for related compounds."

 

Ein weiterer häufig auftretender Fehler - ebenfalls aus dem Bereich der Qualitätskontrolle - bezieht sich auf den Umgang mit Out-of-Specification Resultaten nach Analysenläufen. ICH Q7 fordert in Kapitel 11, "LABORATORY CONTROLS", 11.1 "General Controls" in Abschnitt 11.15 die Ursachenforschung und Aufklärung eines OOS-Ergebnisses:

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"Any out-of-specification result obtained should be investigated and documented according to a procedure. This procedure should require analysis of the data, assessment of whether a significant problem exists, allocation of the tasks for corrective actions, and conclusions. Any resampling and/or retesting after OOS results should be performed according to a documented procedure."

Hier waren es sechs von 20 Firmen, die diese Anforderung nicht umgesetzt und "unpassende" Analysenergebnisse entweder ignoriert oder deren Ursache nur unzureichend aufgeklärt hatten.

"Your firm ignored aberrant analytical test results rather than investigating them, determining the root cause, and implementing appropriate corrective actions."

"Our review of your out-of-specification (OOS) investigations found that you lacked adequate procedures for investigating, and scientific justification to invalidate, OOS results."

Der Vergleich der häufigsten Mängel in Wirkstoff betrieben der Fiskaljahre 2017 und 2018 (WLs von Okt. 2016 bis Mitte Sept. 2018) zeigt, dass in diesem Zeitraum die inspizierten Firmen vor allem in den Bereichen Labor/ Qualitätskontrolle/Qualitätssicherung gegen die in der Leitlinie ICH Q7 vorgegebenen GMP-Regeln (6.60; 11.15; 5.43; 11.12 und 2.3) verstießen. Dieser Trend begann bereits im Fiskaljahr 2016 (Okt. 2015 - Sept. 2016) und setzt sich in den beiden folgenden Fiskaljahren fort.

Aus der Analyse der Warning Letters lässt sich auch noch ein weiteres Faktum ableiten: Der Anteil chinesischer (über 50%) und indischer (ca. 35 %) Firmen mit nicht GMP-konformer Arbeitsweise im Qualitätskontroll- Labor ist vergleichsweise hoch.

Die Betrachtung der Warning Letters und der darin beschriebenen Mängel macht einmal mehr klar, dass der Fokus der FDA-Inspektoren nach wie vor auf den Themen "Umgang mit (Roh-)Daten", "Handhabung von Abweichungen (OOS)" und Datenintegrität liegt. Aber auch ganz elementare "Gute Manieren" bei der Produktion von Wirkstoff en wie der Nachweis, dass Reinigungsverfahren effizient sind oder mit validierten analytischen Methoden gearbeitet wird, sind von grundsätzlicher Bedeutung, wenn sich FDA-Inspektoren vor Ort den Betrieb anschauen.

Das genaue Studium der Warning Letters liefert somit eine Menge wertvoller Informationen, die sich für eine Inspektionsvorbereitung als sehr nützlich erweisen können.

Hinweis: Im Mitgliederbereich der ECA finden Sie eine detaillierte Auswertung der WL-Zitate der Fiskaljahre 2016 bis 2018.

 

Autor:
Dr. Gerhard Becker
… ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoff e und Dokumentation.

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