FDA findet die häufigsten GMP-Verstöße im Bereich Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung
Fakten und Trends aus aktuellen Warning Letters
Die mangelhafte Prüfung von Ausgangsmaterialien, Packmitteln, Endprodukt sowie die unzureichende Kontrolle und Steuerung GMP-pflichtiger Abläufe in den Qualitätskontrollbereichen sind Regelverstöße, die die FDA-Inspektoren nahezu in jedem zweiten Warning Letter, der im Fiskaljahr 2020 (FY 2020) versendet wurde, erwähnen. Damit ähnelt die "Hitliste" der 10 häufigsten GMP-Mängel derjenigen des Vorjahres (FY 2019) (s. Abb. 1).
Insgesamt wurden im FY 2019 84 Warning Letters zu GMPVerstößen erstellt; im FY 2020 waren es 70.
Es fällt auf, dass im FY 2020 Verstöße gegen den Paragrafen 211.84 in 28 Warning Letters zitiert wurden, also in 40% aller Warning Letters. Gegenüber 26% im FY 2019 (22 von 84 Warning Letters) ist das eine deutliche Steigerung.
Im Folgenden sollen die Abweichungen von den in 211.84 beschriebenen Anforderungen an die Qualitätsprüfung von Komponenten von Fertigarzneimitteln sowie von Behältnissen und Verschlusssystemen exemplarisch näher betrachtet werden.
Nachfolgend zunächst zwei Kernaussagen aus den Anforderungen dieses Paragrafen im Originalwortlaut:
§211.84
Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures.
(Subpart D-Equipment)
Each component shall be tested for conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality. In lieu of such testing by the manufacturer, a report of analysis may be accepted from the supplier of a component, provided that at least one specific identity test is conducted on such component by the manufacturer, and provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier's analyses through appropriate validation of the supplier's test results at appropriate intervals.
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Containers and closures shall be tested for conformity with all appropriate written specifications. In lieu of such testing by the manufacturer, a certificate of testing may be accepted from the supplier, provided that at least a visual identification is conducted on such containers/closures by the manufacturer and provided that the manufacturer establishes the reliability of the supplier's test results through appropriate validation of the supplier's test results at appropriate intervals.
Diese beiden Abschnitte deuten bereits das Problem an, das bei vielen der inspizierten Firmen für eine Mängelrüge sorgt: die Annahme und Weiterverarbeitung von Rohmaterialien, Starting Materials, Hilfsstoffen sowie von Primärpackmitteln und Verschlusssystemen ohne Eingangskontrolle und nur auf der Basis der Zertifikate der Lieferanten.
Abb. 1: Vergleich der Häufigkeiten der zitierten Paragrafen des 21 CRF 211 in den Warning Letters der Fiskaljahre 2019 und 2020
In den Warning Letters wird dann dieser GMP-Verstoß wie folgt formuliert:
"Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality."
"Your firm failed to conduct at least one test to verify the identity of each component of a drug product."
"Your firm also failed to validate and establish the reliability of your component supplier's test analyses at appropriate intervals."
Im Fall von Ausgangsstoffen verlangt die FDA also mindestens eine Identitätsprüfung für jede Charge vorausgesetzt, alle weiteren Angaben auf dem Lieferantenzertifikat wurden in sinnvollen (Risikobewertung!) zeitlichen Abständen mit eigenen Analysen abgeglichen (validiert) und somit die Verlässlichkeit des Zertifikats bestätigt. Für die Eingangsprüfung von Behältnissen/ Verschlüssen gilt Entsprechendes; hier möchte die FDA zumindest eine visuelle Prüfung sehen.
Bei näherer Betrachtung der Warning Letters zu diesem Paragrafen fällt auf, dass hier ausschließlich Hersteller oraler und topischer Darreichungsformen betroffen sind. Hersteller steriler Produkte befinden sich nicht unter den Adressaten. Der Blick auf die Lokalisierung der Standorte zeigt, dass dies nicht nur ein Problem von Herstellern aus Fernost ist (Tabelle).
Aufschlussreich ist auch eine Detailbetrachtung der Befunde, die in den meisten Warning Letters zum Teil ausführlich beschrieben werden.
Hersteller topischer Arzneimittel (USA)
Ausgangsstoffe (u.a. Dimethylsulfon) werden ohne weitere Prüfung auf Identität, Reinheit, Gehalt etc. unmittelbar im Herstellprozess eingesetzt. Dies betrifft auch den Hilfsstoff Glycerin, der vor Einsatz in der Produktion nicht auf die hochtoxischen Verunreinigungen Ethylenglykol und Diethylenglykol geprüft wurde. Genau dazu existiert eine FDA Guidance mit dem Titel "Testing of Glycerin for Diethylene Glycol" mit genauen Angaben, wie Glycerin zu testen ist.
| Lokalisierung der | Anzahl der |
| USA | 10 |
| China | 5 |
| Indien | 4 |
| Europa | 4 |
| Kanada, Australien, Indonesien, Bahamas, Trinidad & Tobago | je 1 |
Hersteller oraler Arzneimittel (Indien)
Eine Eingangsprüfung der im Herstellungsprozess verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe wird nicht durchgeführt; als Qualitätsbasis dienen lediglich die nicht verifizierten Daten des Analysenzertifikats des Lieferanten. Es wurde zwar eine Verfahrensanweisung zur Lieferantenqualifizierung erstellt; der Kritikpunkt der FDA an dieser SOP besteht jedoch darin, dass dieses Dokument kein Validierungsprogramm enthält, mit dem die Zuverlässigkeit des Lieferantenzertifikats bestätigt werden kann.
In jedem Warning Letter fordert die FDA die Dokumente nach, die sich direkt auf die GMP-Verstoß beziehen und den Nachweis führen müssen, dass eine GMP-konforme Korrektur im Sinn des entsprechenden Paragrafen des 21 CFR 211 erfolgt ist ("In response to this letter, provide ...") Für den 211.84 sind das im Wesentlichen folgende Unterlagen:
- Eine Zusammenstellung der chemischen und mikrobiologischen Spezifikationen zur Eingangsprüfung und Freigabe durch die Qualitätskontrolle von allen für die Herstellung des Arzneimittels benötigten Komponenten (Wirkstoffe).
- Eine Beschreibung der Prüfung der Komponenten auf Konformität mit den Spezifikationen.
- Informationen zur Etablierung einer robusten Verlässlichkeitsprüfung der Angaben auf den Lieferanten-Analysenzertifikaten. Die FDA verlangt dazu auch Informationen zur initialen Validierung und regelmäßigen Re-Validierung dieser Angaben.
- Eine Verpflichtungserklärung, als Eingangsprüfung für jede Komponentencharge mindestens eine Identitätsprüfung durchzuführen.
- Eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Eingangsprüfungen aller Komponenten, die im Rahmen der Verlässlichkeitsprüfung der Lieferantenzertifikate durchgeführt wurden.
- Eine SOP zum Validierungsprogramm für Lieferantenzertifikate.
- Eine Zusammenfassung der Verfahren zur Qualifizierung und Überwachung externer Labore, die Prüfungen an Fertigarzneimitteln durchführen.
- Einen Bericht zur umfassenden Überprüfung des gesamten Materialsystems. Dieser Bericht sollte Informationen zur Qualifizierung aller Lieferanten von Komponenten, Packmittel und Verschlusssysteme und zu Verfallsdaten bzw. Re-Test-Perioden enthalten. Die möchte FDA auch eine glaubwürdige Begründung dafür sehen, dass die Qualitätskontrolle in der Lage ist, die Verwendung ungeeigneter Materialien zu verhindern.
Die Analyse der Warning Letters liefert meist sehr nützliche Erkenntnisse, die für die Überprüfung von GMP-relevanten Abläufen in allen Bereichen, von der Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, der Produktion und der Ausrüstung über die Lieferantenqualifizierung etc. herangezogen werden können. Dies kann vor allem im Rahmen der Vorbereitung einer bevorstehenden FDA-Inspektion einen wertvollen Beitrag leisten.
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Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.
