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Wenn man von neuartigen personalisierten Arzneimitteln spricht, kommt man an ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products) nicht vorbei. Sie stehen an vorderster Front der bio-medizinischen Forschung und bieten revolutionäre Ansätze zur Behandlung einer Reihe von schweren und oft unheilbaren Krankheiten. Diese Therapieansätze repräsentieren einen innovativen Bereich in der Medizin, der auf Fortschritten in der Genetik, Molekularbiologie und Zellbiologie beruht. Zu diesen Therapieformen gehören unter anderem CAR-T-Zelltherapien,  Stammzelltherapien, adeno-assoziierte Viren (AAVs), Lentiviren, Adenoviren wie Ad5, Plasmid-DNA-Technologien und Tissue Engineering. Der Bedarf an neuartigen Arzneimitteln, die auf Zell- und Gentherapien basieren, hat in den letzten Jahren  erheblich zugenommen. Die Zusammenfassung dieses Bedarfs kann in mehreren Schlüsselpunkten zusammengefasst werden:

1. Präzisionsmedizin/patientenindividuelle Therapie: Zell und Gentherapien ermöglichen eine maßgeschneiderte Behandlung auf genetischer Ebene. 

2. Behandlung seltener Krankheiten: Viele zell- und gentherapeutische Ansätze konzentrieren sich auf die Behandlung seltener genetischer Erkrankungen, für die es bisher  keine gezielten Therapien gibt. 

3. Krebstherapie: Die Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien  stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Krebsbehandlung dar. Die CAR-T Zellen docken spezifisch an den  Krebszellen an und zerstören diese. So lange sie "targets", also entsprechende Krebszellen, finden, vermehren sie sich und greifen diese an.

4. Regenerative Medizin: Zelltherapien haben das Potenzial,  beschädigtes Gewebe zu regenerieren oder zu ersetzen.  Dies ist besonders relevant für Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder degenerative Erkrankungen, bei  denen die Wiederherstellung von Geweben und Organen  entscheidend ist.

5. Herausforderungen überwinden: Trotz des enormen Potenzials stehen Zell- und Gentherapien auch vor Herausforderungen wie zum Beispiel der Sicherheit, Skalierbarkeit, geringen Haltbarkeit und Kosten. Diese basieren auf  äußeren Faktoren wie geringen Patientenzahlen bei bestimmten Krankheiten, mangelnden Gesundheitssystemen in vielen Ländern, aber auch auf produkt- und prozessbezogenen Faktoren wie schwierige Sicherstellung  der Qualität, gleichbleibende Wirksamkeit, schwieriges  Upscaling, Handhabung und Prüfung kleiner und kleinstmöglicher Chargen etc. Die Forschung konzentriert sich  darauf, diese Hindernisse zu überwinden, damit diese Therapieansätze mit gleichbleibender Qualität kommerziell  hergestellt werden können.

Insgesamt spiegelt der steigende Bedarf an neuartigen Arzneimitteln auf Basis von Zell- und Gentherapien die wachsende  Anerkennung dieser innovativen Technologien und ihre potenzielle transformative Wirkung auf die moderne Medizin wider.  Es bleibt abzuwarten, wie diese Entwicklungen die klinische  Praxis in den kommenden Jahren beeinflussen werden. Aber  die erste Zulassung einer CRISPR-Gentherapie in Großbritannien zur Behandlung der Bluterkrankungen Sichelzellanämie  und Beta-Thalassämie zeigt, dass es vorangeht. Auch in diesem Fall jedoch stellt die Preishürde aktuell noch ein Problem  dar. Ebenfalls wurde 2023 die erste rekombinanten Gentherapie für die Behandlung von Duchenne Muskeldystrophie  (DMD) bei Kindern im Alter von 4 bis 5 Jahren von der FDA  genehmigt.

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Es zeigt sich auch auf anderer Ebene, dass ein Vorankommen  gewünscht ist. In wenigen anderen Feldern werden von den  Behörden so viele Anstrengungen unternommen, um die Entwicklung, Zulassung und Herstellung mit aktualisierten oder  neuen (Draft-)Guidelines und Scientific Advice-Ansätzen zu  unterstützen. Zum einen gibt es eine Reihe grundlegender Leitlinien bei den wichtigsten internationalen Zulassungs- und  Kontrollbehörden, z. B. bei der EMA.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat verschiedene Leitlinien und Richtlinien veröffentlicht, die sich speziell mit der  Herstellung von ATMPs befassen. Einige der wichtigsten Leitlinien der EMA für ATMPs sind:
1. Guideline on Good Manufacturing Practice for Advanced  Therapy Medicinal Products: Diese Leitlinie legt die Anforderungen an die Herstellung von ATMPs gemäß den Grundsätzen der guten Herstellungspraxis (GMP) fest. Sie enthält detaillierte Anforderungen an die Herstellungsprozesse, Qualitätskontrollen, Validierung von Verfahren, Lagerung und Transport von ATMPs.
2. Guideline on Human Cell-Based Medicinal Products: Diese Leitlinie enthält spezifische Anforderungen für die Entwicklung und Herstellung von somatischen Zelltherapieprodukten. Sie deckt Themen wie die Auswahl und Charakterisierung von Zellen, den Herstellungsprozess,  Kontamination und Stabilität ab.
3. Guideline on the Quality, Non-clinical and Clinical Aspects of Gene Therapy Medicinal Products: Diese Leitlinie enthält Anforderungen für die Entwicklung, Herstellung und klinische Prüfung von Gentherapieprodukten. Sie behandelt Themen wie die Konstruktion und Charakterisierung des Vektors, die Expression des Gens, die Sicherheit und Wirksamkeit der Gentherapieprodukte.
4. Reflection Paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Products: Dieses Dokument bietet Leitlinien zur Klassifizierung von ATMPs gemäß der Definition in der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007. Es hilft Herstellern, zu bestimmen, ob ihr Produkt als ATMP eingestuft wird und daher den spezifischen Anforderungen unterliegt

Darüber hinaus gibt es aber auch die Programme der EMA (PRIME) und FDA (Breakthrough Therapy) zur Unterstützung einer beschleunigten Zulassung dringend benötigter Arzneimittel. 

Dieses Vorankommen zeigt sich auch in den Überarbeitungen von bestehenden Leitlinien wie in der geplanten Revision von ICH Q6. Dabei besteht die Arbeitsgruppe Q6(R1) erst seit Februar 2024 und das Concept Paper ist noch in Bearbeitung. In wieweit die Leitlinie zu den Spezifikationen angepasst wird und  welche Auswirkungen dies auf die Testprozeduren und Akzeptanzkriterien von ATMPs haben wird, bleibt abzuwarten. Fortschritt ist auch in der neuen harmonisierten Leitlinie ICH Q5A(R2) zu erkennen. Diese bezieht sich auf Leitlinien zur Qualität von biologischen Arzneimitteln, insbesondere auf die Qualität von rekombinanten DNA-Produkten, einschließlich rekombinanter Proteine und Monoklonaler Antikörper. Besonders in  Hinblick auf die Anwendung moderner Analytik und Kontrollmethoden wie Next Generation Sequencing (NGS) sind solche  neuen Dokumente von Bedeutung. Die Richtlinie gibt einen  Überblick über die Entwicklung und Herstellung von rekombinanten DNA-Produkten und gilt für die verschiedenen Phasen der Entwicklung bis hin zur Zulassung und Vermarktung. Es  wird betont, wie wichtig die Charakterisierung von Zelllinien und DNA-Konstrukten für die Produktqualität und -sicherheit  ist. Dies umfasst Aspekte wie die Identität, Stabilität und Reinheit der Zellen und DNA.

Die Richtlinie legt auch Standards für die Prozessentwicklung und -validierung fest, um sicherzustellen, dass der Herstellungsprozess konsistent und reproduzierbar ist. Dies beinhaltet die Auswahl geeigneter Produktionsmethoden, die Überwachung der Prozessparameter und die Validierung der Herstellungsprozesse. Auch das Thema Stabilitätsprüfung wird behandelt. Die Stabilität von rekombinanten DNA-Produkten ist ein wichtiger Aspekt der Qualitätssicherung. Die Richtlinie beschreibt die Anforderungen an Stabilitätsstudien, um sicherzustellen, dass das Produkt über einen definierten Zeitraum hinweg seine Qualität beibehält.

Es werden Anforderungen an die Kontrolle von Verunreinigungen in rekombinanten DNA-Produkten festgelegt, einschließlich Wirtszellproteinen, DNA-Rückständen und anderen potenziellen Verunreinigungen.

Insgesamt zielt ICH Q5A(R2) darauf ab, die Qualität und Sicherheit von rekombinanten DNA-Produkten zu verbessern, indem es klare Leitlinien für ihre Entwicklung, Herstellung und Kontrolle bereitstellt.

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Positiv gesehen werden kann, dass es bereits eine ganze Reihe zugelassener Produkte am Markt gibt, z. B. 

1. Glybera (Alipogentiparvovec): Glybera war das erste Gentherapie-Medikament, das von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen wurde. Es wurde zur Behandlung einer seltenen genetischen Störung namens Lipoproteinlipase-Mangel (LPLD) eingesetzt. Allerdings wurde die Zulassung später aufgrund von kommerziellen und regulatorischen Gründen zurückgezogen.

2. Strimvelis: Strimvelis ist eine Gentherapie zur Behandlung der seltenen genetischen Störung Adenosindeaminase-Mangel (ADA-SCID), einer schweren Form der kombinierten Immundefizienz. Es wurde von der EMA zugelassen und ist eine der wenigen zugelassenen Gentherapien.

3. Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel): Yescarta ist eine CAR-T-Zelltherapie, die zur Behandlung bestimmter Formen von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt wird. Es wurde von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen und hat auch in Europa eine Zulassung erhalten.

4. Kymriah (Tisagenlecleucel): Kymriah ist eine weitere CAR-T-Zelltherapie, die zur Behandlung von akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und bestimmten Formen von Non-Hodgkin-Lymphomen zugelassen ist. Es wurde von der FDA und der EMA zugelassen.

5. Luxturna (Voretigene Neparvovec): Luxturna ist eine Gentherapie zur Behandlung einer seltenen erblichen Netzhauterkrankung, die zu schwerer Sehbehinderung oder Blindheit führen kann. Es wurde von der FDA und der EMA zugelassen.

Allerdings lernen wir in diesen Feldern beständig dazu, auch was die bereits oben erwähnten Risiken von Nebenwirkungen oder Langzeiteffekten angeht. Dass man noch ständig neue Erkenntnisse gewinnt, zeigt uns auch die Veröffentlichung der FDA im November 2023 "FDA Investigating Serious Risk of T-cell Malignancy Following BCMA-Directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell Immunotherapies". Die Zulassungen solcher Gentherapien mit integrierenden Vektoren fordern die Durchführung von 15-Jahres-Langzeitbeobachtungsstudien zur Bewertung der langfristigen Sicherheit und des Risikos von Sekundärmalignomen nach der Behandlung im Rahmen der Postmarketing-Anforderungen.

Wörtlich schreibt die FDA:

"Obwohl der Gesamtnutzen dieser Produkte für die  zugelassenen Verwendungszwecke nach wie vor die potenziellen Risiken überwiegt, untersucht die FDA das  festgestellte Risiko einer bösartigen Entwicklung von T-Zellen mit schwerwiegenden Folgen, einschließlich  Krankenhausaufenthalten und Todesfällen, und prüft die  Notwendigkeit von Regulierungsmaßnahmen."

Sie spricht hier sogar von einer lebenslangen Überwachung von solchen Folgen.

Dieser Fokus auf die genannten Produktgruppen und Entwicklungen erfordert eine Reaktion im Bereich der Qualifizierung, Fort- und Weiterbildung des eingesetzten Personals. Dem trägt auch Concept Heidelberg (bzw. die ECA Academy) Rechnung mit einem sich ständig erweiternden Angebot an Kursen und Konferenzen zu aktuellen Themen im Bereich Biotechnologie, Biopharmazie, Zell- und Gentherapie und Impfstoffe. Und die ECA bietet in Ihren Arbeitsgruppen und Task Forces, z. B. mit der ATMP Interest Group oder der Pharmaceutical Microbiology Working Group und den Interessengruppen der EQPA eine Möglichkeit sich zu aktuellen Themen auszutauschen, Leitlinien zu kommentieren und unterstützende Dokumente zu erarbeiten.

 

Über die Autoren:
Clemens Mundo
... ist seit 2023 bei CONCEPT HEIDELBERG tätig und hier Fachbereichsleiter für den Themenbereich Biotechnologie.
Dipl. Biol. Axel H. Schroeder
... ist seit 2008 bei CONCEPT HEIDELBERG tätig und hier Fachbereichsleiter für die Themenbereiche Mikrobiologie und Bioanalytik.

Literatur:
US Food & Drug Administration, FDA Investigating Serious Risk of T-cell Malignancy Following BCMA-Directed or CD19-Directed Autologous Chimeric Antigen Receptor (CAR) T cell Immunotherapies, 11/28/2023, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous
• US Food & Drug Administration Breakthrough Therapy, 01704/2028, https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/breakthrough-therapy
European Medicines Agency (EMA), ICH Q5A(R2) Guideline on viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin - Scientific guideline, 03.01.2024, https://www.ema.europa.eu/en/ich-q5ar2-guideline-viral-safety-evaluation-biotechnology-products-derived-cell-lines-human-or-animal-origin-scientific-guideline
• European Medicines Agency, PRIME: priority medicines, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/prime-priority-medicines

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