EMA veröffentlicht Stellungnahmen zum ICH-Q3E-Leitlinienentwurf für Extractables und Leachables
Einleitung
Arzneimittel können während Herstellung und Lagerung mit Kunststoffen in Kontakt kommen. Dabei können organische Substanzen aus Herstellungskomponenten (z. B. Filtern, Schläuchen, Single-Use-Assemblies), Behältnis Verschlusssystemen oder Applikationssystemen in das Produkt migrieren. Diese Verunreinigungen werden als Extractables und Leachables (E&L) bezeichnet und können Produktqualität und Patientensicherheit beeinflussen: Extractables sind unter definierten Laborbedingungen gezielt aus Komponenten extrahierbare Substanzen (potenzielle Leachables), Leachables gelangen unter tatsächlichen Herstellungs- und Lagerbedingungen ins Arzneimittel.
Vor diesem Hintergrund erarbeitet der International Council for Harmonisation (ICH) seit 2020 mit ICH Q3E eine Leitlinie, die die bestehenden ICH Guidelines zu Verunreinigungen (Q3A-D, M7) ergänzt. Der Entwurf führt ein wissenschafts- und risikobasiertes Rahmenwerk ein, das auf Quality-by-Design-Prinzipien beruht und eine standardisierte Sicherheitsbewertung über mehrere Qualifikationsschwellen vorsieht - unter Berücksichtigung von Verabreichungsweg, Indikation und Patientenexposition(1).
Das im August 2025 veröffentlichte Step 2b Dokument hat umfangreiches Feedback erhalten, u. a. eine von der EMA zusammengestellte 177-seitige Kommentarsammlung(2) sowie weitere Stellungnahmen an Behörden(3). Vor diesem Hintergrund ist die angestrebte Finalisierung bis Mitte 2027 anspruchsvoll; zugleich markiert der Entwurf einen wichtigen Schritt hin zu einem ganzheitlichen, QRM-basierten E&L-Rahmenwerk im Sinne von ICH Q9(4). Der Entwurf der ICH Q3E Leitlinie behandelt Geltungsbereich, Risikobetrachtungen, chemische Prüfungen und die Sicherheitsbewertung. Dieser Artikel fokussiert jedoch ausschließlich die grundlegenden Elemente von Geltungsbereich und Risikobewertung.
Geltungsbereich und Anwendbarkeit
Die ICH Q3E-Leitlinie gilt für die Bewertung und Kontrolle organischer Leachables, die aus polymeren Herstellungs- und Verpackungskomponenten sowie aus Komponenten von Applikationssystemen migrieren. Der Begriff "delivery device components" (Komponenten von Applikationssystemen) hat jedoch Besorgnis ausgelöst, da er zu Verwirrung hinsichtlich der Einbeziehung der biologischen Bewertung von Medizinprodukten führen kann, die gesondert unter Normen wie der ISO 10993 Reihe reguliert werden. Es wird um Klarstellung gebeten, um "delivery device components" von "drug-device combination products" (Arzneimittel-Medizinprodukt-Kombinationsprodukten) abzugrenzen, die im Abschnitt zum Geltungsbereich beschrieben sind. Aus Gründen der Klarheit und Lesbarkeit werden "delivery device components" in diesem Artikel nicht weiter berücksichtigt.
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ICH Q3E gilt in erster Linie für neue Arzneimittel und nicht rückwirkend für bereits zugelassene, außer wenn Änderungen in Formulierung, Herstellung, Dosierung oder Behältnis-Verschlusssystem das Leachable-Profil beeinflussen können. Während die Leitlinie allgemein robuste Lebenszyklussteuerung fordert, wünschen sich Kommentierende klarere, konkretere Vorgaben - etwa in Form spezifischer Beispiele oder Entscheidungsbäume - um zu bestimmen, wann eine erneute Bewertung erforderlich ist.
Ein häufiges Missverständnis betrifft den Ausschluss von Produkten in klinischen Forschungsphasen - es sei denn, ein hohes Patientenrisiko macht eine frühzeitige E&L-Bewertung erforderlich. Der Begriff "clinical research stages" (klinische Forschungsphasen) ist unklar: Bezieht er sich nur auf Phase I oder auch auf Phase II? Die begleitende ICH Q3E Präsentation verweist stattdessen auf "clinical development products" (Produkte in der klinischen Entwicklung) als außerhalb des Geltungsbereichs, was die Frage aufwirft, ob Phase III ebenfalls ausgeschlossen ist(5). Eine explizite Angabe, welche klinischen Studienphasen nicht in den Geltungsbereich fallen, wäre angesichts der klaren Definitionen durch Organisationen wie die WHO(6) vergleichsweise einfach. Darüber hinaus werden präzisere Vorgaben dazu benötigt, was "high risk cases" (Hochrisikofälle) ausmacht, einschließlich Beispielen für solche Situationen während der klinischen Entwicklung. Schließlich wäre die Definition von Mindesterwartungen an Kontrollen hilfreich, um sicherzustellen, dass Herstellungs- und Verpackungskomponenten in diesen Phasen für den vorgesehenen Zweck geeignet sind.
Mehrere weitere in den Kommentaren aufgegriffene Themen bedürfen der Klarstellung. Insbesondere schließt die Leitlinie Systeme, die ausschließlich für die Herstellung oder Lagerung von Hilfsstoffen verwendet werden, ausdrücklich vom Geltungsbereich aus. Dies wirft Fragen zur Begründung dieses Ausschlusses und dazu auf, wie entsprechende E&Ls in der Bewertung des Endarzneimittels berücksichtigt werden sollen. Darüber hinaus werden Aspekte in Bezug auf Wirkstoffe (APIs) lediglich im Kapitel "Special Considerations" behandelt und nicht im formalen Geltungsbereich. Dieses Kapitel führt aus, dass Qualitätsrisikobewertungen und Kontrollstrategien, sofern angemessen, potenzielle Leachables aus Behältnissen einbeziehen sollten, die zur Lagerung flüssiger oder halbfester Wirkstoffe verwendet werden. Bei biologischen und biotechnologisch hergestellten Produkten werden Leachables häufig während der finalen Reinigungsschritte entfernt; daher konzentrieren sich Risikobewertungen typischerweise auf nachfolgende Herstellungsschritte, in denen Leachables verbleiben könnten (Abbildung 1).
Abbildung 1. Das ICH Q3E Kapitel "Special Considerations" befasst sich mit biotechnologisch hergestellten Produkten. Leachables können sich während der Upstream Verarbeitung anreichern, werden jedoch häufig während der Reinigung entfernt. Daher konzentriert sich die Risikobewertung in erster Linie auf Herstellungsschritte nach der finalen Reinigung.
Kommentierende haben um nähere Details dazu gebeten, was genau unter finalen Reinigungsschritten zu verstehen ist und ob Nachweise erforderlich sind, um die Entfernung von Leachables durch die Downstream Verarbeitung zu belegen. Während der primäre Fokus von ICH Q3E auf der Sicherheitsbewertung von Leachables und deren unmittelbarem potenziellen Schadenspotenzial für Patienten liegt, erkennt die Leitlinie auch die Bedeutung der Bewertung von Wechselwirkungen zwischen reaktiven Leachables und Formulierungsbestandteilen an, die sich bei biologischen und biotechnologisch hergestellten Produkten nachteilig auf Produktqualität, Sicherheit oder Wirksamkeit auswirken können. Anhang 1 des Leitlinienentwurfs stellt typische Workflows für E&L Risikobewertung und -kontrolle dar, die für Verpackungskomponenten eine Bewertung der Auswirkungen auf die Produktqualität verlangen, jedoch im Allgemeinen nicht für Herstellungskomponenten.
Die aktuelle Formulierung lässt Unklarheiten hinsichtlich chemisch hergestellter flüssiger oder halbfester Wirkstoffe (APIs) bestehen, da nicht ausdrücklich auf eine Risikobewertung für Leachables eingegangen wird, die mit APIs in Verbindung stehen, die als Vorläufer nicht-biopharmazeutischer Arzneimittel dienen. Im Gegensatz dazu hebt der Geltungsbereich der Leitlinie ausdrücklich hervor, dass sie für neue Arzneimittel einschließlich Zell- und Gentherapieprodukte gilt, ohne zu erläutern, warum diese Modalitäten gesondert genannt werden.
Risikobewertung
Ein Eckpfeiler der ICH Q3E-Leitlinie ist die Integration der Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements (QRM) gemäß ICH Q9. Die Leitlinie verlangt, für jedes Produkt einen QRM-Prozess zu initiieren, der auf vorhandenem Wissen über kritische Attribute im Zusammenhang mit Herstellungs- und Verpackungskomponenten, Eigenschaften des Arzneimittels sowie Herstellungs- und Lagerbedingungen aufbaut. Diese Aspekte werden jedoch in der Übersicht zum Risikomanagementprozess in ICH Q3E nicht explizit ausgeführt.
Das typische QRM Rahmenwerk aus ICH Q9 wurde in ICH Q3E angepasst, um das Risikomanagement speziell für E&Ls zu adressieren. Während der Schritt der Gefahrenidentifizierung im Rahmen der Risikobewertung nach ICH Q9 allgemein die Frage "Was könnte schiefgehen?" stellt, beginnt die Gefahrenidentifizierung in ICH Q3E enger gefasst mit der Anforderung, spezifische E&Ls von Interesse zu identifizieren. Obwohl die Leitlinie eine "multifactorial concept risk matrix" (multifaktorielle Konzept Risikomatrix) einführt, ist diese Matrix nicht formell in den Schritt der Gefahrenidentifizierung integriert, und die Verbindung zwischen dieser multidimensionalen Risikomatrix und dem typischen E&L Risikobewertungs Workflow bleibt unklar.
Die multidimensionale Risikomatrix berücksichtigt kritische pharmazeutische Qualitätsfaktoren wie das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Komponenten und Arzneimittel, physikalisch-chemische Eigenschaften der Materialien, Herstellungs- und Lagerbedingungen (einschließlich Verhältnis Oberfläche zu Volumen, Temperatur und Kontaktdauer) sowie formulierungsbezogene Faktoren der Extraktionsneigung wie pH-Wert und Lösungsmittelgehalt. Diese Überlegungen stehen in engem Einklang mit etablierten Rahmenwerken wie USP <1665> (7) und der BioPhorum Vorlage für E&L Risikobewertungen (8) (Tabelle 1).
Im Gegensatz zu diesen Referenzen stellt ICH Q3E jedoch keine standardisierte Vorlage für eine Risikokategorisierung (z. B. niedriges, mittleres, hohes Risiko) bereit, sodass Hersteller die Flexibilität haben, vorhandene Risikomatrizen anzuwenden oder maßgeschneiderte Ansätze zu entwickeln.
Tabelle 1. Vergleich multifaktorieller Risikoüberlegungen. USP <1665> und BioPhorum stellen Risikobewertungsmatrizen bereit, die das Risiko als niedrig, mittel oder hoch kategorisieren, während ICH Q3E allgemeine Überlegungen ohne ein formales Rahmenwerk zur Risikokategorisierung bietet.
*BioPhorum, Best practice guide for evaluating leachables risk from polymeric SUS, 2021 (8)
Letztlich sind die Hersteller dafür verantwortlich, multifaktorielle Überlegungen und vorhandenes Wissen in die anfängliche Phase der Gefahrenidentifizierung einzubeziehen. Diese Flexibilität unterstützt produktspezifische Anpassungen. Dennoch haben Kommentierende um klarere Leitlinien gebeten, wie die multidimensionalen Risikofaktoren mit dem gesamten E&L Risikomanagementprozess verknüpft werden können, um eine konsistente Bewertung sicherzustellen.
Die identifizierten Gefahren bilden die Grundlage für die weitere Risikoanalyse, in der die Wahrscheinlichkeit bewertet wird, dass Leachables im Endarzneimittel vorhanden sind, sowie die potenzielle Schwere der Schädigung. So kann ein risikobasierter Ansatz beispielsweise zu der Einschätzung gelangen, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Leachables, die vor dem letzten Reinigungsschritt im Herstellungsprozess entstehen, im Endprodukt verbleiben. Der ICH Q3E Entwurf beschreibt den Schritt der Risikoanalyse jedoch als "quantitate the potential of leachables in the drug product and assess patient exposure" (das Potenzial von Leachables im Arzneimittel zu quantifizieren und die Patientenexposition zu bewerten), was zu Verwirrung über den Begriff "quantitate" im Vergleich zu Alternativen wie "determine" oder "estimate" geführt hat. Gemäß ICH Q9 wird die Risikoanalyse als "Schätzung des mit den identifizierten Gefahren verbundenen Risikos" definiert, und die Risikobewertung kann entweder zu einer quantitativen Risikoschätzung oder zu einer qualitativen Beschreibung von Risikoniveaus führen. Eine Überarbeitung des E&L Risikobewertungsrahmens, um ihn expliziter an ICH Q9 anzulehnen, oder zusätzliche Erläuterungen - insbesondere dazu, wie Herstellungskomponenten in den Risikorahmen einzuordnen sind - würden die Klarheit erhöhen.
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Schlussfolgerung
Die zunehmende Komplexität pharmazeutischer Produkte, insbesondere von Biopharmazeutika, hat das Risiko von Verunreinigungen, einschließlich organischer Leachables aus polymeren Herstellungs- und Verpackungskomponenten, erhöht. Die ICH Q3E-Leitlinie soll diese kritische Lücke schließen, die in den bestehenden ICH Leitlinien zu Verunreinigungen verbleibt, indem sie einen eigenen, wissenschafts- und risikobasierten Ansatz für die Bewertung und Kontrolle von E&Ls bereitstellt.
Die umfangreiche öffentliche Konsultation hat Bereiche aufgezeigt, die weiterer Klarstellung und Verfeinerung bedürfen. Unklarheiten bestehen weiterhin in Bezug auf den Geltungsbereich der Leitlinie - insbesondere die Einbeziehung von Komponenten von Applikationssystemen - sowie ihre Anwendbarkeit auf klinische Forschungsphasen, chemisch hergestellte APIs und rückwirkende Bewertungen, die durch Änderungen im Lebenszyklus ausgelöst werden. Stakeholder betonen die Notwendigkeit konkreter Beispiele, Entscheidungsbäume und praktischer Werkzeuge zur Unterstützung des Life Cycle Managements.
Während der Risikobewertungsrahmen mit den Prinzipien von ICH Q9 übereinstimmt, würde er von einer klareren Integration multifaktorieller Risikomatrizen profitieren, insbesondere bei der Unterscheidung von Herstellungskomponenten und Verpackung. Einige Stakeholder regen an, Herstellungskomponenten aufgrund unzureichender Abgrenzung ganz auszuschließen. Trotz dieser Herausforderungen stellt der Leitlinienentwurf einen wichtigen Schritt nach vorn bei der Harmonisierung globaler regulatorischer Erwartungen und der Stärkung des Qualitätsrisikomanagements dar. Eine allgemeine Frage bleibt: Angesichts der breiten Anwendung von ICH Q9 in der Industrie - ist der detaillierte QRM Inhalt in ICH Q3E überhaupt notwendig, oder würde ein Verweis auf ICH Q9 ausreichen? Diese Spannung spiegelt das Spannungsfeld wider zwischen dem Bedürfnis der Stakeholder nach detaillierter Anleitung und der praktischen Umsetzung von Risikomanagement.
Letztlich wird die Finalisierung von ICH Q3E erfordern, wissenschaftliche Strenge mit pragmatischer Flexibilität in Einklang zu bringen, um Innovation, regulatorische Konsistenz und vor allem die Patientensicherheit zu unterstützen.
References
(1) International Council for Harmonisation (2025), Guideline for Extractables and Leachables Q3E, https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q3E_EWG_Step2_Draft-Guideline_2025_0704.pdf. Accessed 13 April 2026
(2) European Medicines Agency, (2026) Overview of comments received on ICH Q3E-guideline (EMA/CHMP/ICH/236669/2025), https://www.ema.europa.eu/en/documents/comments/overview-comments-received-ich-q3e-guideline-supporting-documentation-extractables-leachables-ema-chmp-ich-236669-2025-ema-chmp-ich-236668-2025_en.pdf. Accessed 13 April 2026
(3) Food and Drug Administration (2026), https://www.regulations.gov/document/FDA-2025-D-4678-0002/comment. Accessed 13 April 2026
(4) International Council for Harmonisation (2023), Quality Risk Management Q9(R1), https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2025_0115_0.pdf. Accessed 13 April 2026
(5) International Council for Harmonisation (2025), Q3E Training presentation, https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q3E_Step2_Presentation_2025_0826.pdf. Accessed 13 April 2026
(6) World Health Organization, Clinical Trials, https://www.who.int/health-topics/clinical-trials#tab=tab_1. Accessed 13 April 2026
(7) United States Pharmacopeia (2022), USP <1665> Characterization and Qualification of Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products
(8) BioPhorum (2021), Best Practices Guide for Evaluating Leachables Risk from Polymeric Single-Use Systems Used in Biopharmaceutical Manufacturing
Über die Autorin:
Dr. Simone Biel
... ist Senior Regulatory Consultant bei Merck Life Science KGaA
