Einwegsysteme - Stand der Technik und sich abzeichnende Entwicklungen
Einwegsysteme (englisch: single-use, disposable systems) bzw. deren produktberührten Teile sind wie der Name sagt nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt und werden nach diesem entsorgt. Sie bestehen aus von der FDA zugelassen Kunststoffen wie beispielsweise Polyethylen oder Polycarbonat. Es handelt sich entweder um Spritzgusssysteme aus Hartplastik oder flexible Kunststoffbeutel, die durch eine Wanne bzw. einen Kessel aufgenommen und fixiert werden müssen. Die Kunststoffbeutel sind zwei- oder dreidimensional und bestehen typischerweise aus 3 Schichten (dem Kontakt- Layer, dem Gas-/Dampf-Layer und dem externen Layer), die untereinander mit einem Tie- Layer verbunden sind.
Da Einwegsysteme bereits vorkonfektioniert und in der Regel beta- oder gammasterilisiert vom Hersteller bezogen werden, lassen sie sich ohne aufwendige Vorbereitungen einsetzen. Bei richtiger Auswahl und korrekter Betriebsweise gelten sie als flexibler, sicherer, grüner und billiger in der Anwendung, verglichen mit ihren wiederverwendbaren Gegenspielern aus Glas oder Edelstahl. Jedoch haben Einwegsysteme heute noch Limitationen. Neben Beschränkungen in der Skalierbarkeit und Automatisierung sowie der starken Bindung an den Lieferanten ist das die mögliche Migration von chemischen Substanzen aus dem Kunststoff in das Zwischen- oder Endprodukt.
Diese sogenannten Leachables und Extractables können zu einer Limitierung des Wachstums von Zellen oder/und zu einer verminderten Produktquantität- bzw. -qualität führen. Während Extractables als Folge eines Worst-Case-Szenarios gebildet werden, können Leachables bei Prozessbedingungen auftreten, weshalb sie vom Anwender besonders gefürchtet sind. Inzwischen gibt es dank der kürzlichen Identifizierung von bis (2.4-Di-Tert-Butylphenyl/Phosphat) als cytotoxische Leachablesubstanz und Aktivitäten einzelner Hersteller optimierte, unbedenkliche Filme wie zum Beispiel den Aegis5-14 Film von ThermoFisher Scientific oder den Flexsafe S80 von Sartorius Stedim Biotech. Das ist einer der Gründe für die zunehmende Akzeptanz von Einwegsystemen in biopharmazeutischen Prozessen, die in den vergangenen 15 Jahren stark zugenommen hat. Das betrifft die Bereiche R&D und prä- sowie klinische Musterproduktion, für welche aktuell davon ausgegangen wird, dass in 2/3 aller neuen Prozesse mit bis zu 2m3 Arbeitsvolumen Einwegsystemen der Vorzug gegeben wird. Auch in bestehenden Produktionsstätten werden zu ersetzende, wiederverwendbare Systeme vermehrt durch ihre Einwegversionen ausgetauscht.
Abbildung 1: Typen und Einsatzgebiete von Einwegsystemen
Wegen der erhöhten Kosten für die Verbrauchsmaterialien rechnen sich Einwegsysteme aber zurzeit nur für Prozesse mit erhöhten Sicherheitsanforderungen und High-Value-Produkte im kleinen und mittleren Volumenbereich. Das sind in erster Linie Biopharmazeutika wie Antikörper, Hormone oder Impfstoffe, die mit tierischen Zellkulturen (z.B. Chinese Hamster Ovary-Zellen) hergestellt werden. Wie Abbildung 1 zeigt, gibt es Einwegsysteme (wie Filter, Beutel für Lagerzwecke, Mischer, Bioreaktoren, Pumpen, Ventile, Verbinder, Probenahmesysteme etc.) gegenwärtig für alle Prozessschritte des Upstream Processing (USP) und Downstream Processing (DSP) bis hin zur Formulierung und Abfüllung. Produktionsstätten, die komplett aus Einwegsystemen bestehen (wie die von WuXi PharmaTEch in Shanghai) sind mit 10% immer noch die Ausnahme.
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Laut Analysen von Bioplan Associates dominieren hybride Produktionsstätten mit ca. 75% Marktanteil. Immer häufiger werden Prozessplattformen genutzt, die für die Medienherstellung, die Fermentation, die Biomasseabtrennung, die Virusabtrennung und -inaktivierung, die Formulierung und Abfüllung angeboten werden. Zu dieser Entwicklung hat die Verfügbarkeit skalierbarer Einwegbioreaktoren entscheidend beigetragen. Wie Abbildung 2 zeigt, kann der Anwender auf unterschiedliche kommerzielle Bioreaktortypen bis 2.5 m3 Arbeitsvolumen zurückgreifen. Während sich für Zellproduktionen die wellendurchmischten Einwegbioreaktoren durchgesetzt haben, wird bei der Fermentation gerührten, im Zufütterungsverfahren betriebenen Einwegbioreaktoren der Vorzug gegeben. Im Trend sind Perfusionsverfahren, die Lebendzelldichten um 108 Zellen pro Milliliter und Produkttiter größer 10 g pro Liter garantieren.
Abbildung 2: Kommerziell erhältliche Einwegbioreaktortypen 1)maximales Arbeitsvolumen, 2)maximale Wachstumsfläche, 3)maximales Arbeitsvolumen bezogen auf das Festbett.
Marktanalysten gehen von einem andauernden Wachstum der Einwegsysteme aus. Die jährlichen Prognosen liegen bei mindestens 15% pro Jahr. Es wird angenommen, dass Einwegsysteme zukünftig auch in der kommerziellen Produktion verstärkt eingesetzt werden. Das Produktspektrum wird außer Biopharmazeutika auch ihre Nachahmerprodukte - Biosimilars - umfassen. Erwartet werden weiterentwickelte Sensoren, verbesserte Automatisierungslösungen, Einweglösungen für die Chromatographie bei Volumina größer 500 L und Einwegbioreaktoren für Mikroorganismen. Darüber hinaus ist infolge der zunehmenden Erfolge zell-, genund immunotherapeutischer Ansätze zukünftig Equipment für die Prozessierung von Stammzellen (mesenchymalen Stammzellen sowie induzierten pluripotenten Stammzellen) und T-Zellen gefragt. Hier werden Einwegsysteme für die Zellexpansion, Zelldiff erenzierung, Zellernte und Zellreinigung benötigt.
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Autor:
Prof. Dr. Dieter Eibl
... ist Leiter der Fachstelle Bioverfahrens- und Zellkulturtechnik an der Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften und leitet zusammen mit PD Dr. Dethardt Müller (Rentschler Biotechnologie) den Arbeitskeis "Single-Use Technologie in der biopharmazeutischen Produktion" der DECHEMA.
