Der FDA Warning Letter Report des Fiskal Jahr 2021
Bei jeder FDA-Inspektion steht der Qualitätskontrollbereich besonders im Fokus der Inspektoren. Hier werden besonders häufig Verstöße gegen die GMP-Regeln festgestellt, wie in zahlreichen Warning Letters nachzulesen ist.
In diesem Artikel werden anhand einer systematischen Aufarbeitung der Warning Letters Zitate die Art Häufigkeit der GMP-Mängel in den Qualitätskontroll-Laboren der inspizierten Firmen beschrieben. Die Datengrundlage dieser Analyse umfasst die veröffentlichten Warning Letters der Fiskaljahre 2017 bis 2021 (Okt. 2016 bis September 2021), die an Hersteller von Fertigarzneimitteln und Auftragslabore adressiert wurden. Die untersuchten Zitate beziehen sich auf folgende Paragrafen des Code of Federal Regulations (21 CFR):
Subpart I – Laboratory Controls
• 211.160 General requirements.
• 211.165 Testing and release for distribution.
• 211.166 Stability testing.
Subpart J – Records and Reports
• 211.194 Laboratory records.
Die ebenfalls zum "Subpart I - Laboratory Controls" gehörenden Paragrafen 211.167 Special testing requirements, 211.170 Reserve samples, 211.173 Laboratory animals, 211.176 Penicillin contamination wurden nicht in die Analyse mit einbezogen, da sie in den Warning Letters der letzten 5 Fiskaljahre nicht oder nur vereinzelt im Zusammenhang mit GMP-Verletzungen zitiert werden.
Die Analyse der Häufigkeit der GMP-Mängel, die den jeweiligen CFR-Paragrafen zugeordnet sind, betrachtet über den Zeitraum von 5 Fiskaljahren, zeigt die Grafik unten.
Demnach betreffen die häufigsten GMP-Mängel im Qualitätskontrollbereich die Prüfungen vor Freigabe des Produkts sowie Stabilitätsprüfungen; letztere wurden im vergangenen Fiskaljahr (2021) besonders häufig zitiert.
Im Folgenden werden die Abweichungen von den Vorgaben der vier CFR-Paragrafen in Form einer Zusammenfassung der GMP-Mängel, wie sie in den Warning Letters innerhalb des betrachteten Zeitraums zitiert wurden, beschrieben.
§211.160 General requirements.
(Subpart I—Laboratory Controls)
Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components, drug product containers, closures, in-process materials, labeling, and drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity.
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Die in den Warning Letters beschriebenen Mängel unter Bezugnahme auf den Paragrafen 211.160 betreffen folgende Sachverhalte:
- Es werden ungeeignete bzw. nicht validierte Prüfmethoden ohne wissenschaftlich gestützte Aussagekraft eingesetzt, vor allem bei mikrobiologischen Kontrollen.
- Prüfvorschriften für Eingangs- und Endkontrollen sind nicht vorhanden. Probenahme-Pläne fehlen oder sind ungeeignet
- Es wird gegen ungeeignete Spezifikationen geprüft.
- Kritische Änderungen an elektronischem Equipment im QC-Labor werden unkontrolliert vorgenommen. Eine unkontrollierte Manipulation elektronischer Daten ist möglich.
- Für das Wassersystem fehlt ein geeignetes Routinemonitoring.
§211.165 Testing and release for distribution.
(Subpart I—Laboratory Controls)
Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient, prior to release.
- Fertigprodukte werden ohne Prüfung auf Einhaltung der Spezifikationen zum Verkauf freigegeben. Dies ist die häufigste Verletzung der GMP-Regeln, die in den Warning Letters mit Bezug auf 211.165 zitiert wird. Dieser Mangel betrifft vereinzelt auch Wirkstoffe, die ohne entsprechende Konformitätsprüfung zur Weiterverarbeitung freigegeben werden.
- Es kommen nicht validierte Prüfmethoden zum Einsatz.
§211.166 Stability Testing.
(Subpart I—Laboratory Controls)
Your firm failed to establish and follow an adequate written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products, and to use results of such stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates.
- Die in den Studien verwendeten Prüfmethoden sind nicht stabilitätsanzeigend.
- Die Stabilitätsstudien umfassen nicht die aktuellen Behältnis- und Verschlusssysteme.
- Die mikrobielle Stabilität bzw. Sterilität der Produkte wird nicht geprüft.
- Es werden nur Kurzzeit-Stabilitätsstudien durchgeführt; Langzeitstudien zur Absicherung der deklarierten Laufzeit fehlen.
- Es fehlt die analytische Erfassung bzw. quantitative Messung von Verunreinigungen in den Stabilitätsstudien.
- Während der Stabilitätsstudie treten mehrfach OOS-Ergebnisse auf, die jedoch nicht weiter aufgeklärt werden; dennoch dienen die Daten der Studie zur Begründung der Laufzeit.
- Die analytischen Methoden zu den Stabilitätsprüfungen sind nicht validiert.
- Ein on-going Stabilitätsprüfprogramm fehlt.
- Zur Absicherung der Laufzeit werden Daten aus älteren Studien verwendet; Stabilitätsstudien unter Einbeziehung des aktuellen Lieferanten und der aktuellen Produktionsstätte existieren nicht.
- Stabilitätsstudien fehlen komplett.
§211.194 Laboratory Records.
(Subpart J—Records and Reports)
Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to assure compliance with established specifications and standards.
- Die Dokumentation ist unvollständig; es fehlen
- OOS-Ergebnisse
- Ursachenforschung zu OOS-Resultaten
- Daten aus fehlgeschlagenen Prüfungen
- Re-Test Daten, Daten, auf denen die Angaben auf dem Analysenzertifikat beruhen
- Daten zu mikrobiologischen Prüfungen sowie relevante Informationen (z.B. Inkubationszeiten, Materialien etc.), Daten, die laut Audittrail eigentlich dokumentiert sein müssten
- Chargennummern
- Daten zur Haltbarkeit von Standards - Es werden "inoffizielle" Aufzeichnungen verwendet (unkontrollierte, für jedermann zugängliche Excel-Dateien oder Notizzettel, die später vernichtet werden).
- Aufzeichnungen werden gefälscht, Daten werden "erfunden"; Audittrails sind nicht gegen Manipulationen abgesichert.
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Die Analyse der Warning Letters zeigt, dass in vielen Fällen einerseits die Grundanforderungen an GMP-gerechtes Arbeiten im Qualitätskontrolllabor, andererseits auch spezielle Anforderungen z. B. an die Durchführung von Stabilitätsstudien verletzt werden; letzteres hat in der Häufigkeit in den letzten Jahren deutlich zugenommen.
Insgesamt kann ein derartiger Einblick in die immer wieder in den Warning Letters auftauchenden Mängelrügen und die dort teilweise ausführlich beschriebenen Szenarien für die Vorbereitung auf eine bevorstehende FDA-Inspektion nützlich sein.
Über den Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.
