Der neue Annex 15: eine ausführliche Analyse

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Im Februar 2014 als Entwurf zur Revision des Annex 15 veröffentlicht, wurde das Dokument vor Kurzem als finales Dokument publiziert und zum 1. Oktober 2015 gültig.

Was ändert sich?

Generell ist eine stärkere Trennung der Begriffe Qualifizierung und Validierung erfolgt. In Bezug auf Qualifizierungstätigkeiten sind nun auch Versorgungssysteme (utilities) mit eingebunden.

Im Inhaltsverzeichnis sind ein allgemeines Kapitel sowie Unterpunkte zu den Kapiteln Qualifizierung und Prozessvalidierung neu hinzugekommen. Neu aufgenommen wurden die Themen Verifizierung des Transports, die Verpackungsvalidierung, die Qualifizierung von Hilfssystemen und die Validierung von Testmethoden. Der Punkt Revalidierung wurde gegen Requalifizierung ersetzt.

Grundsätze

Schon in den Grundsätzen wird von einem Produkt-/Prozess- Lebenszyklus gesprochen, den Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten begleiten sollen. Erweiternd wird nun darauf eingegangen, dass Änderungen auch den Einfluss auf die "control strategy" bewerten sollen. Es gibt ferner Hinweise, computerisierte Systeme nach Annex 11 zu validieren und die relevanten Konzepte von ICH Q8-11 in Betracht zu ziehen.

Ganz neu ist ein allgemeiner Abschnitt ("General"), in dem eine begründete und dokumentierte Risikobetrachtung als Teil des Qualitätsrisikomanagement-Ansatzes die Entscheidungsbasis für Umfang und Tiefe der Qualifizierungs-/ Validierungsaktivitäten sein soll. Die ursprünglich erwähnten Prinzipien von ICH Q8-11 sind im Vergleich zum Entwurf entfallen und nur noch in den Grundsätzen erwähnt. Es kann auch auf Daten(quellen) außerhalb des Unternehmens zurückgegriffen werden, wenn dieser Ansatz bewertet wurde und geeignete Sicherungsmaßnahmen bei der Daten-Akquise erfolgen, so der letzte Abschnitt dieses Kapitels. Im Vergleich zum Entwurf neu ist die explizite Aussage, dass eine retrospektive Validierung obsolet ist.

Organisation und Planung von Qualifizierung und Validierung

Das ursprüngliche erste Kapitel "Validierungsplanung" heißt nun "Organisation und Planung von Qualifizierung und Validierung". Hier wird auf die Betrachtung des Lebenszyklus von Geräten, Prozessen und Produkten Wert gelegt, genauso wie auf die entsprechende Schulung von Validierungsmitarbeitern entsprechend den freigegebenen Arbeitsanweisungen. Berichtslinien des Validierungspersonals sollen im firmeninternen Qualitätssystem hinterlegt sein. Das muss nicht zwingend an eine QM- oder QS-Funktion sein, dennoch soll eine geeignete "Oversight" über den gesamten Validierungslebenszyklus bestehen.

Dann wird auf den Validierungsmasterplan (VMP) eingegangen. Die Anforderungen ähneln in großen Teilen den bisherigen. Die explizite Forderung, dass ein VMP kurz, präzise und klar sein sollte, ist (leider) entfallen. Das Spektrum eines VMP wurde auf Qualifizierung erweitert. Neben den bisher schon geforderten Organisationsstrukturen wird nun auch die Nennung von Rollen und Verantwortlichkeiten bzgl. Qualifizierungen/Validierungen gefordert. Das ist auch eine Neuerung im Vergleich zum Entwurf. Neu ist ebenfalls die Forderung, dass der (entfallen im Vergleich zum Entwurf: "aktuelle") Validierungsstatus von Einrichtungen, Systemen, Prozessen und des Standorts angegeben werden sollte. Ferner werden auch die Beschreibung eines Abweichungsmanagements im Validierungsmasterplan, die Entwicklung (im Entwurf stand noch "Umgang mit") von Akzeptanzkriterien und die Beschreibung einer Qualifizierungs- und Validierungsstrategie, einschließlich Requalifizierungen gefordert. Im Vergleich zum Entwurf wurde die Nennung einer "ongoing validation strategy" gestrichen, wie auch die Forderung nach der Beschreibung einer Revalidierung (ersetzt durch Requalifizierung). Die Beurteilung von notwendigen Ressourcen, die noch im Entwurf gefordert wurde, ist ebenfalls entfallen. Entfernt wurde auch im Vergleich zum Entwurf die Forderung nach einer Bestätigung innerhalb des Validierungsmasterplans, dass eingesetzte Materialien die erforderliche Qualität aufweisen und die Lieferanten entsprechend einem notwendigen Level qualifiziert sein sollten.

Neu sind die beiden letzten Forderungen in diesem Kapitel:

  • Im Rahmen des Qualitätsrisikomanagement-Ansatzes sollen wiederholende Risikobetrachtungen entsprechend einem Erkenntniszuwachs bei Änderungen erfolgen. Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass die Wege, wie Risikobetrachtungen eingesetzt werden, klar dokumentiert sind.
  • Integritäts-Checks bezüglich Daten

Dokumentation

Das zweite Kapitel Dokumentation (nochmal mit Hinweis auf den VMP) beginnt mit der Forderung nach dem Einsatz von "Guter Dokumentations-Praxis", um "knowledge ma nagement" während des Validierungslebenszyklus zu unterstützen. Alle Validierungsdokumente sollten entsprechend den Festlegungen des Qualitätssystems freigegeben und autorisiert werden. Bei komplexen Validierungsprojekten sollte es klare Bezüge zwischen den Dokumenten geben. In einem Validierungsplan sollten die kritischen Systeme, Attribute und Parameter, die wichtig sind, und ihre Akzeptanzkriterien aufgeführt werden. Die Möglichkeit der Kombination von Qualifizierungsdokumenten (z. B. IQ und OQ) wird als Möglichkeit explizit erwähnt. Wenn Validierungspläne von Dritten geliefert werden, sollte der Nutzer deren Eignung und die Compliance mit den internen Abläufen vor deren Freigabe bestätigen. Neu im Vergleich zum Entwurf ist nun erwähnt, dass Pläne von Lieferanten ggf. mit zusätzlichen Dokumenten/Testplänen ergänzt werden können. Jede signifikante Änderung an freigegebenen Plänen (z. B. an Akzeptanzkriterien, Betriebsparameter) sollte als Abweichung dokumentiert und wissenschaftlich bewertet werden. Ergebnisse, die die Akzeptanzkriterien nicht erfüllen, sollen ebenfalls als Abweichung gewertet und entsprechend internen Verfahren untersucht und die Einflüsse auf die Validierung im Bericht diskutiert werden. Die Anforderungen an den Bericht haben sich inhaltlich nicht geändert. Eine Kreuzreferenz zum Plan ist nicht mehr gefordert, allerdings sollen die Ergebnisse den Akzeptanzkriterien gegenübergestellt werden. Teil des Berichts sollte ein "Review" und eine Bewertung sein.

Flexibel zeigt sich der Entwurf bei den Freigaben von Qualifizierungs- und Validierungsschritten, die Teil der Freigabe des Validierungsberichts sein können oder in einem zusammenfassenden Dokument erfolgen können. Gänzlich neu ist die Erwähnung von vorläufigen Freigaben, bei z. B. Abweichungen für eine nächste Stufe, wenn eine dokumentierte Bewertung vorliegt, die zeigt, dass kein signifikanter Einfluss auf die nächste Stufe besteht.

Qualifizierung

Im Kapitel 3 "Qualifizierungsschritte für Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel und Systeme " sind die Haupt- Qualifizierungsstufen und einige vorgegebene Kriterien dazu als Option ("could") vorgesehen. Ein Hinweis auf alternative Vorgehensmöglichkeiten? Die Inhalte der Qualifizierungsstufen selbst (IQ, OQ, PQ) sind - wie bisher - Forderungen ("should"). Im Entwurf waren es noch mögliche Forderungen ("could"). Die Definitionen für die einzelnen Qualifizierungsstufen DQ, IQ und OQ blieben unverändert, nur die für die PQ wurde angepasst. Gleich zu Beginn des Kapitels wird schon darauf hingewiesen, dass die Qualifizierung bei der Entwicklung der Nutzeranforderungen beginnt und mit deren Einstellung endet. Die Spezifikationen für neue Ausrüstung, Einrichtungen, Betriebsmittel oder Systeme sollen in Nutzeranforderungen vorliegen - zusammen mit der oder als Funktionsspezifikation. Ziel ist es, die Qualität innerhalb dieser Stufe "einzubauen" und GMP-Risiken zu minimieren. Die Nutzeranforderungen sollen "a point of reference" innerhalb des Validierungslebenszyklus bilden.

Die DQ ist nun der zweite Schritt in der Qualifizierung. Inhaltlich hat sich wenig geändert, bis auf die Vorgabe, die Nutzeranforderungen im Rahmen der DQ zu verifizieren.

Ebenfalls neu sind die Werksabnahme (Factory Acceptance Test, FAT) und die Inbetriebnahme (Site Acceptance Test, SAT) im finalen Dokument. Für Gerätschaften, insbesondere mit neuer oder komplexer Technologie, könnte ein FAT ggf. durchgeführt werden. Das ist eine deutliche Entschärfung im Vergleich zum Entwurf, in dem noch ein FAT als "should" gefordert wurde. Wenn geeignet und bewertet, können Tests und Dokumentationsüberprüfungen im Rahmen des FAT oder bei anderen Schritten übernommen werden, ohne dass diese nochmals in der IQ/OQ wiederholt werden müssen. Dies gilt allerdings nur dann, wenn der Transport keinen Einfluss auf diese Funktionen hat. Ein FAT könnte durch einen SAT noch ergänzt werden, so das finale Dokument. Vor der Installation sollte, ggf., die Übereinstimmung der Geräte mit den Nutzeranforderungen/ Funktionsspezifikationen beim Lieferanten vor Ort bestätigt werden.

Die Anforderungen an die IQ sind fast unverändert geblieben. Neu ist die explizite Forderung der Verifizierung der korrekten Installation von Komponenten und Instrumente gegenüber Zeichnungen und Spezifikationen. In einem eigenen Unterpunkt wird neuerdings noch einmal eine Verifizierung der korrekten Installation gegen vorgegebene Akzeptanzkriterien gefordert.

Bei der OQ besteht neuerdings die Möglichkeit, sie - in Abhängigkeit der Komplexität des Gerätes - gemeinsam mit der IQ als IOQ durchzuführen. Entfallen ist die Forderung nach einer formalen Freigabe nach der OQ. Die OQ-Tests sollen sicherstellen, dass das System so wie geplant funktioniert. Die Forderung nach der Überprüfung einer Kalibrierung ist nicht mehr erwähnt.

Auch bei der PQ wird nun explizit die Möglichkeit erwähnt, diese (in bestimmten Fällen) zusammen mit der OQ oder Prozessvalidierung zu kombinieren. Neu hinzugekommen ist der Einsatz von Worst-case-Chargengrößen. Die Häufigkeit der Probenahme sollte neuerdings begründet werden. Der Umfang der PQ-Tests orientiert sich - neu - an den Ergebnissen aus der Entwicklung.

Requalifizierung

Neu ist das Kapitel 4 "Requalifizierung". Der Qualifizierungszustand sollte in regelmäßigen Abständen, mit einer Rationalen über die Zyklen, bewertet werden. Auch kleine Änderungen sollten, im Hinblick auf deren Einflüsse, bewertet werden. Entfallen ist die Forderung aus dem Entwurf, bei manuellen Prozessen (z. B. im Fall der Reinigung) die Kontinuität dieser Prozesse durch begründete Zeiträume zu bestätigen. Im Vergleich zum vorher gültigen Annex 15 ist die Möglichkeit eines Reviews im Rahmen von Requalifizierungen nicht mehr erwähnt.

Gänzlich entfallen ist das Unter-Kapitel zur Altanlagenqualifizierung.

Kapitel 5: Prozessvalidierung

Als Voraussetzung für eine Prozessvalidierung wird das Vorhandensein eines robusten Entwicklungsprozesses impliziert. Explizit wird auf die aktuelle EMA Guideline on Process Validation hingewiesen, die auch zu betrachten ist. Insofern sind auch einige Parallelen zwischen beiden Dokumenten erkennbar. Ebenfalls angemerkt ist, dass GMP-Anforderungen über die Validierungsanforderungen für die Zulassungsdokumentation hinausgehen. Auch wird auf den Lebenszyklus-Ansatz hingewiesen. Optional werden ein traditioneller Ansatz oder ein "continuous verification"- Ansatz genannt. Interessanterweise wird darauf hingewiesen, dass unabhängig davon, welcher Ansatz gewählt wird, Prozessrobustheit und eine konsistente Produktqualität vor Markteintritt gesichert sein muss. Bei neuen Produkten wird die Validierung jeder Stärke und an jedem Herstellungsort gefordert. Bei Standortverlagerungen oder bei Verlagerungen innerhalb des Standorts und bei schon vorhandener Produktkenntnis kann in begründeten Fällen ein "Bracketing"-Ansatz hinsichtlich Anzahl der Läufe, Stärke, Chargengröße, Verpackungsgrößen und -arten genutzt werden. Die Voraussetzung für einen Klammeransatz ist auf Basis einer ausführlichen Prozesskenntnis aus der Entwicklungsphase im Zusammenspiel mit einem fortlaufenden Verifizierungsprogramm zu legen.

Die Basis für die Ermittlung der kritischen Prozessparameter und Qualitätsattribute sollte eine Risikobetrachtung sein. Beim Wechsel des Produktionsstandorts sollten die Bedingungen der Zulassung eingehalten werden. Abweichende Chargengrößen im Rahmen der Validierung von der Herstellungsgröße sollten begründet werden. Im Entwurf wurde noch als Beispiel für eine abweichende Chargengröße eine kontinuierliche Fertigung erwähnt. Dies ist nun im finalen Dokument entfallen. Explizit wird Herstellungspersonal für die Validierungsaktivitäten gefordert (Erkenntnisgewinn), wobei auch Mitarbeiter aus der Entwicklung und vom Prozesstransfer involviert sein können. Lieferanten von kritischen Ausgangs- und Verpackungsmaterialien sollten vor den Validierungsläufen qualifiziert sein. Ist das nicht der Fall, sollte eine schriftliche Begründung im Rahmen des Qualitäts-Risikomanagement vorliegen. Im Falle eines Design Space sollten Prozess-Kenntnis und mathematische Modelle verfügbar sein. Wenn Validierungschargen der Marktversorgung dienen sollen, sollte dies vorher festgelegt werden und die Produkte sollen mit GMP und der Zulassung oder Erlaubnis für klinische Studien (Hinweis auf Annex 13) übereinstimmen.

Sehr strenge Regelungen betreffen eine begleitende Validierung, die nur unter begründeter, strenger Risiko-Nutzen- Abwägung durchgeführt werden darf. Dieses Vorgehen muss im Validierungsmasterplan dokumentiert sein und durch autorisiertes Personal genehmigt werden. Ausreichend Daten sollen vorhanden sein, die zeigen, dass der Prozess uniform verläuft und die Akzeptanzkriterien eingehalten werden können. Dies sollte dokumentiert sein und die Daten der sachkundigen Person vor Freigabe zur Verfügung stehen.

Bei Anwendung des traditionellen Ansatzes (Fertigung von Validierungschargen unter Routinebedingungen) sollte die Anzahl an Chargen und Proben auf Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements basieren, um Variationsbreiten und das Ausbilden von Trends des Prozesses zu ermöglichen und ausreichend Daten zur Bewertung zu erhalten. Jeder Hersteller muss die Anzahl an Validierungschargen begründet bestimmen, die notwendig sind, um zeigen zu können, dass der Prozess kontinuierlich Qualitätsprodukte liefern kann.

Ohne das Vorhergesagte zu beeinträchtigen, könnten ("could") mindestens drei konsekutive Läufe als generell akzeptabel angesehen werden, so der Text in der Revision. Dabei wird ausdrücklich erwähnt, dass eine alternative Anzahl an Chargen, je nach Kenntnissen, mit vergleichbaren Produkten oder Prozessen oder bei Standardherstellungs- Methoden möglich sein könnte ("may"). Falls dieser Weg gewählt wird, sollte er begründet werden. Bei einer 3-Chargen-Validierung könnten ("may") weitere Daten aus der "ongoing process verification" von den Folgechargen zur Ergänzung der Validierung notwendig werden. Im Validierungsplan sollten - basierend auf Entwicklungsdaten oder einer dokumentierter Prozesskenntnis - kritische Prozessparameter (CPP), kritische Qualitätsattribute (CQA) und damit verbundene Akzeptanzkriterien angegeben werden. Als Anforderungen im Validierungsplan sind nun neu hinzugekommen:

  • Zusammenfassungen der CQAs
  • CPPs (mit Limits)

Ebenfalls im Plan enthalten sein sollten neuerdings Zusammenfassungen von nicht-kritischen Attributen und Parametern, die im Rahmen der Validierung ebenfalls untersucht werden sollen. Die Einbindung dieser Attribute und Parameter in die Validierung sollte begründet werden. Die Methodenvalidierung der betreffenden Analysen sollte angegeben sein, ebenso Kriterien zum Freigabeprozess, wenn notwendig. Es sollte eine Rationale für den Probenahmeplan vorhanden sein. Begründet werden sollte auch, welche Inprozesskontrollen bei der Validierung ausgewählt werden. Aber ein Zeitplan ist nicht mehr gefordert.

Eigene Unter- Kapitel betreffen "continuous process verification" und "ongoing process verification". Voraussetzung für eine "continuous process verification" ist ein Quality by Design-Ansatz, bei dem während der Entwicklung wissenschaftlich ermittelt wurde, dass die Kontrollstrategie ein hohes Maß an Produktsicherheit ermöglicht. Das "continuous process verification"-System sollte natürlich schriftlich festgelegt sein und eine wissenschaftsbasierte Kontrollstrategie beinhalten. PAT und multivariate statistische Prozesskontrolle können als Hilfsmittel dienen. Jeder Hersteller muss die Anzahl an Validierungschargen begründet bestimmen, die notwendig sind, um zeigen zu können, dass der Prozess kontinuierlich Qualitätsprodukte liefern kann. Das ist dieselbe Formulierung wie beim traditionellen Ansatz. Auch ein Hybrid-Ansatz von traditionellem Ansatz und "continuous process verification" kann angewendet werden. Wenn eine substantielle Produkt- und Prozesskenntnis und -verständnis aufgrund der Herstellungserfahrung und der Chargenhistorie vorliegen, könnte auch eine continuous process verification bei Änderungen oder während der "ongoing process verification" möglich sein. Und dies sogar, wenn das Produkt ursprünglich mittels des traditionellen Ansatzes validiert wurde.

Im Rahmen der "ongoing process verification" sollte die Produktqualität während des Produktlebenszyklus gemonitort werden, um zeigen zu können, dass der "state of control" eingehalten wird und Trends bewertet werden können. Das betrifft alle möglichen Validierungsansätze (traditionell, continuous oder hybrid). Umfang und Häufigkeiten der "ongoing process verification" sollte regelmäßig überprüft und ggf. - entsprechend dem Erkenntnisgewinn - angepasst werden. Die "ongoing process verification" sollte auf einem Plan - oder, neu im Vergleich zum Entwurf, äquivalenten Dokumenten - basieren und in einen Bericht münden. Statistische Hilfsmittel sollten, wenn geeignet, im Hinblick auf die Prozessvariabilität und -fähigkeit unterstützend eingesetzt werden. Die "Ongoing Process Verification" sollte auch in den PQR einfließen. "Schleichende" Änderungen sollen allerdings dahingehend bewertet werden, ob weitere Maßnahmen (z. B. verstärkten Probezug) notwendig werden. Gänzlich entfallen ist das Thema (regelmäßige) Revalidierung.

Kapitel Transportverifizierung

Der Transport von Arzneimitteln, klinischen Prüfmustern und Proben sollte unter den in der Zulassung genannten Bedingungen erfolgen. Es wird ausdrücklich erwähnt, dass Transportverifizierung (nicht Transportvalidierung wie noch im Entwurf) aufgrund der vielen Variablen eine Herausforderung sein kann. Jedoch sollten die Transportwege klar definiert sein. Bei Transporten sollten saisonale Unterschiede berücksichtigt werden. Die ursprüngliche Forderung aus dem Entwurf, dass saisonale Unterschiede nur bei interkontinentalen Transporten betrachtet werden sollten, ist entfallen. Um beim Transport andere Einflussparameter auf die Qualität als die Temperatur zu berücksichtigen, sollte eine Risikobetrachtung durchgeführt werden. Beispielhaft werden dafür Feuchtigkeit, Vibrationen, Handhabung, Verzögerungen, Ausfall von Aufzeichnungsgeräten, Inertisierung oder Anfälligkeit des Produkts genannt. Wenn kritischen Umgebungsbedingungen auf das Produkt Einfluss nehmen könnten, sollte kontinuierlich gemonitort werden.

Kapitel Verpackungsvalidierung

Die Forderung, dass primäre Verpackungsprozesse zu validieren sind, ist im Gegensatz zum Entwurf nicht mehr explizit erwähnt. Stattdessen wird nun die Qualifizierung von Verpackungsanlagen für primäre und sekundäre Verpackungsprozesse gefordert, da Änderungen an Prozessparametern von Verpackungsanlagen einen signifikanten Einfluss auf die Verpackungsintegrität und Funktionalität der Verpackung haben können. Die Qualifizierung sollte für Primärverpackungsanlagen Minimum- und Maximum-Einstellungen der kritischen Parameter umfassen. Konkret genannt sind Temperatur, Maschinengeschwindigkeit, Siegeldruck und ggf. weitere.

Kapitel Qualifizierung von Hilfssystemen

Die Qualität von Dampf, Wasser, Luft, Gase, sollten nach der Installation entsprechend dem Kapitel Qualifizierung stufenweise qualifiziert werden. Die Forderung aus dem Entwurf, auch Kühlmittel zu qualifizieren ist entfallen. Die Dauer, der Umfang und die Häufigkeit der Qualifizierung sollten saisonale Eigenheiten und die Nutzung der Gerätschaften berücksichtigen. Eine Risikobetrachtung sollte durchgeführt werden, wenn es um direkten Produktkontakt geht (z. B. bei Lüftungsanlagen) oder um das Risiko eines indirekten Einflusses (z. B. bei Wärmetauschern) zu senken.

Im Teil II dieses Beitrags in der kommenden Ausgabe des GMP Journals finden Sie die ausführliche Analyse der Kapitel Validierung analytischer Methoden, Reinigungsvalidierung, Change Control sowie das Fazit des Autors.

Autor:
Sven Pommeranz
... CONCEPT HEIDELBERG

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