Cell by Design

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Liste der Abkürzungen

CQAs Kritische Qualitätsattribute
DoE Design of Experiments
Mas Materialeigenschaften
PAT Process Analytical Technology
PPs Prozessparameter
QTPP Qualitätsziel-Produktprofil
UO Basisverfahren

Einführung

Die Bedeutung risikobasierter Entwicklung

Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products = ATMPs) sind innovative Therapien mit einem hohen Potenzial zur Behandlung von schwächenden Krankheiten, die derzeit noch nicht behandelbar sind. Leider geht mit diesem enormen Potenzial auch eine entsprechende Komplexität der Produkte und Verfahren einher. Mit heute einem Dutzend von der EMA zugelassenen ATMPs gewinnt das Feld an Dynamik. Die einzige Möglichkeit, weiteres Potenzial zu erschließen und gleichzeitig die Komplexität unter Kontrolle zu halten, besteht in einer systematischen risikobasierten Entwicklung.

Traditionell werden diese ATMPs durch einen empirischen oder Trial-and-Error-Ansatz entwickelt. Bei diesen Ansätzen verlässt sich der Hersteller bei der Chargenfreigabe während der großtechnischen Herstellung auf Qualitätsprüfungen am Ende der Produktionslinie, während die prozessinternen Kontrollen begrenzt und unflexibel sind. Infolgedessen schwankt die Qualität des Endprodukts aufgrund der Variabilität von Rohstoffen und Prozessparametern. Da diese Schwankungen in keinem Schritt kontrolliert werden, kumulieren sie sich im Laufe des Prozesses von einem Schritt zum nächsten, so dass die Qualität des Endprodukts erheblich schwankt.

Diese Variabilität ist im Fall von ATMPs besonders herausfordernd, da es neben der gewünschten Variation des Zielproduktprofils (d. h. personalisierte Medizin) auch Unterschiede bei den Rohmaterialeigenschaften (Spender, Anzahl der Zellen,...) gibt. Darüber hinaus ist der Trial-and-Error-Ansatz sehr zeitaufwändig und kann die Prozessentwicklungskosten enorm erhöhen. Daher werden alternative Entwicklungsmethoden benötigt, wie z. B. Quality by Design mit integrierten Werkzeugen der Prozessanalytik (PAT).

Kapitel 1

Quality by Design & Process Analytical Technology

Quality by Design ist eine wissens- und risikobasierte Prozessentwicklungsmethodik, die darauf abzielt, die Produktqualität als wesentlichen Bestandteil des Herstellungsprozesses zu etablieren, und zwar bereits zu Beginn der Entwicklungsphase. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Leitlinien dazu verfasst, wie diese Methodik genutzt werden kann, um Strategien für die Produktentwicklung in einem systematischen Ansatz zu definieren (ICH Q8 [R2] Schritt 5 Pharmazeutische Entwicklung).

Diese Methodik beginnt mit der Definition der Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsmerkmale des gewünschten Endprodukts, auch bekannt als Produktqualitätszielvorgaben (Quality Target Product Profile = QTTP). Anhand des QTTP können kritische Qualitätsmerkmale (Critical Quality Attributes = CQAs) identifiziert werden, die einen potenziellen Einfluss auf die Produktqualität haben. Das Produkt- und Prozesswissen, das mit Hilfe der Versuchsplanung (Design of Experiments = DoE) gewonnen wurde, wird verwendet, um einen Designraum auf der Grundlage einer risikobasierten Prozessanalyse zu schaffen (Abbildung 1). Die kritischen Qualitätsattribute sollten innerhalb der definierten Grenzen des Design Space liegen, um die gewünschte Produktqualität zu gewährleisten.

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Dieser Prozess soll durch Process Analytical Technology (PAT) unterstützt werden, eine Strategie, die die Entwicklung und Implementierung von Prozessüberwachungs- und -steuerungsinstrumenten beschreibt.

Das primäre Ziel von PAT ist natürlich die Überwachung der kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) des Prozesses. Die Komplexität und der personalisierte Fokus von ATMP-Produkten führen zu recht strengen Anforderungen an diese Analyseinstrumente. Erstens werden ATMP-Produkte häufig in Chargengrößen für eine einzige Behandlung (autologe oder personalisierte Therapien) hergestellt, wobei kein oder nur begrenztes Material für zerstörende Freigabetests zur Verfügung steht.

Daher müssen die eingesetzten Analysewerkzeuge in der Lage sein, komplexe biologische Eigenschaften zerstörungsfrei und idealerweise sogar nichtinvasiv zu quantifizieren. Außerdem werden ATMP-Prozesse vorzugsweise in geschlossenen Systemen durchgeführt. Dies senkt die Produktionskosten, da für den Produktionsprozess keine Reinräume der Klasse A/B erforderlich sind und die Therapie zudem näher am Patienten hergestellt werden kann, was die Transportkosten reduziert.

 

Abbildung 1: Grundsatz "Quality by Design" und Process Analytical Technology (PAT): Der Fokus auf Qualität wird im gesamten Herstellungsprozess umgesetzt.

 

Über traditionelle analytische Ansätze hinaus

Es ist daher von großer Bedeutung, dass die integrierten Werkzeuge der Prozessanalytik mit geschlossenen Systemen kompatibel sind und automatisierte Echtzeit-Anzeigen der komplexen kritischen Qualitätsmerkmale liefern. Der Bedarf an zerstörungsfreien und automatisierten Echtzeitauslesungen bedeutet, dass man sich so weit wie möglich von den traditiotraditionellen biologischen Assays entfernt. Daher ermöglicht ein PAT-basiertes Überwachungs- und Kontrollsystem sowohl ein höheres Maß an Prozesskontrolle und -optimierung auf kosteneffiziente Weise als auch die Möglichkeit, die Notwendigkeit zerstörender Freigabetests des therapeutischen Endprodukts zu umgehen. Derzeit gibt es in vielen Fällen keine geeigneten Standardauslese- oder -sensoroptionen, die das gesamte Spektrum der kritischen Qualitätsattribute eines Prozesses (Zelldichte, Lebensfähigkeit, Identität usw.) abdecken, die auf diese Weise überwacht werden sollten.

Dies zwingt die heutigen Entwickler von Zelltherapien dazu, über die traditionellen analytischen Ansätze hinauszugehen. Das Aufkommen von künstlicher Intelligenz (KI) und maschinellem Lernen (ML) stellt eine vielversprechende Lösung in Form von datenbasierten Analysemethoden dar, die Daten von gängigen, leicht verfügbaren Hardwaresensoren (z. B. pH- und O2-Sonden) mit inferentiellen Software- Prozessmodellen kombinieren, um wichtige Prozesszustände, wie z. B. die kritischen Qualitätsattribute (CQAs), zu überwachen oder vorherzusagen.

Insgesamt erhöht das Prinzip "Quality by Design" (mit der Erfassung von Wissen als einem seiner Eckpfeiler) in Kombination mit PAT-Tools (welche die Mittel zur effektiven und effizienten Erfassung dieser Daten bereitstellen) die Robustheit des Prozesses.

Das verbesserte Prozesswissen, das im Designraum erfasst und in ein spezielles Überwachungs- und Kontrollsystem übertragen wird, führt zu einer höheren Prozessrobustheit und Produktqualität (Abbildung 2 auf der Folgeseite).

Derzeit gibt es jedoch häufig keinen praktischen Rahmen, der Wissenschaftlern und Ingenieuren bei der Entwicklung von Prozessen nach den Grundsätzen des Quality by Design als Leitfaden dienen könnte, was dazu führt, dass nur eine relativ geringe Anzahl von Prozessen mit Qualität als festem Bestandteil ihres Designs existiert.

In diesem Zusammenhang wurde die Cell by Design (CbD)- Plattform geschaffen, um den erforderlichen Rahmen für die Bewältigung der F&E-Komplexität einer zellkompatiblen In- Prozess-Überwachung und -Kontrolle zu bieten.

Abbildung 2: Die Abbildung vergleicht den traditionellen Ansatz für zellbasierte Produkte mit einem PAT + QbD Ansatz. Bei traditionellen Ansätzen wie 2D- und 3D-Zellkultursystemen (Stand der Technik) sind nur eine begrenzte Überwachung, Zellkontrolle und Robustheit möglich: Das Ergebnis ist eine heterogene Zellpopulation. Quality by Design in Kombination mit PAT hingegen erhöht die Robustheit des Prozesses und die Produktqualität durch verbesserte Überwachungs- und Kontrollmaßnahmen im Vergleich zu herkömmlichen Prozessmethoden, bei denen die Qualität erst am Ende der Produktionslinie geprüft wird.

Wissenschaftlern und Ingenieuren bei der Entwicklung von Prozessen nach den Grundsätzen des Quality by Design als Leitfaden dienen könnte, was dazu führt, dass nur eine relativ geringe Anzahl von Prozessen mit Qualität als festem Bestandteil ihres Designs existiert.

In diesem Zusammenhang wurde die Cell by Design (CbD)- Plattform geschaffen, um den erforderlichen Rahmen für die Bewältigung der F&E-Komplexität einer zellkompatiblen In- Prozess-Überwachung und -Kontrolle zu bieten.

Kapitel 2

Cell by Design-Rahmen

Cell by Design ist eine cloudbasierte Plattform, die den Benutzer Schritt für Schritt durch die Anwendung führt, um einen robusten und kontrollierbaren Prozess auf der Grundlage von Wissen und Risiko zu entwickeln. Die verschiedenen Schritte des CbD-Rahmens werden im Folgenden kurz beschrieben und sind in Abbildung 3 schematisch dargestellt.

2.1 Schritt 1 - Produktqualitätszielvorgaben & Kritische Qualitätsattribute

Nach dem Anlegen eines neuen Projekts in der CbD-Software besteht der erste Schritt in einer angemessenen Definition der Produktqualitätszielvorgaben (QTPP) durch Festlegung der Qualitätsmerkmale, die das Endprodukt erfüllen muss. Die Produktqualitätszielvorgabe bildet somit die Grundlage für die Entwicklung des Produkts, indem sie beispielsweise die Definition von kritischen Qualitätsattributen (CQAs) ermöglicht.

Ein CQA ist eine physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaft oder ein Merkmal, das innerhalb eines geeigneten Grenzwertes, Bereichs oder einer Verteilung liegen sollte, um die gewünschte Produktqualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten. Einige typische Beispiele für CQAs in ATMPS sind Zellausbeute, Zelllebensfähigkeit, Prozentsatz der transfizierten Zellen und Prozentsatz spezifischer Zielmarker auf der Zellmembran.

Abbildung 3: Schematischer Überblick über den Cell-by-Design-Rahmen.

2.2 Schritt 2 - Prozessabbildung

Im nächsten Schritt wird der Herstellungsprozess abgebildet, indem er in einzelne Arbeitsschritte unterteilt wird. Ein Arbeitsschritt ist ein grundlegender Schritt im Prozess, bei dem eine physikalische oder (bio)chemische Veränderung stattfindet, wie z. B. Apherese, Zellsortierung, Filtration, Zelltransfektion, Zellexpansion, Ernte usw. Wie in Abbildung 4 dargestellt, werden die CQAs jedes einzelnen Arbeitsschritts von den Prozessparametern (PPs) und den Materialattributen (MAs) beeinflusst, die bei der Ausführung jedes Prozessschritts beteiligt sind. Daher ist die richtige Bestimmung dieser PPs und MAs von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle der kritischen Qualitätsattribute. So kann sich beispielsweise eine Änderung der Zelldichte, der Kultivierungszeit oder des Kultivierungsmediums/-volumens während der Zellkultivierung auf die Lebensfähigkeit und den Ertrag nach der Ernte auswirken.
In diesem Prozessabbildungsschritt ist es auch möglich, eine Clustering-Option zu verwenden, bei der mehrere Einheitsoperationen geclustert werden können, da dieselben Prozessparameter/ Materialattribute angewendet werden. Zusätzlich kann dieser Cluster als Teilprozess untersucht werden, was insbesondere für sehr lange und aufwendige Fertigungsprozesse interessant ist, bei denen es zu zeit- und ressourcenaufwändig ist, den gesamten Fertigungsprozess für jedes einzelne Experiment durchzuführen.

Abbildung 4: Schematischer Überblick über einen Teilprozess mit seinen Prozessparametern und Materialattributen als Eingangsvariablen und den kritischen Qualitätsattributen als Ausgang.

2.3 Schritt 3 - Risikobewertungen

Um Prioritäten bei der Prozessentwicklung zu setzen, ist es wichtig, schnell und effizient die kritischsten Attribute/Parameter des Prozesses zu bestimmen, insbesondere diejenigen, die einen möglichen Synergieeffekt aufweisen. Daher verwendet Cell by Design einen Ansatz zur Risikobewertung, der in zwei Abschnitte unterteilt ist. Im ersten Abschnitt der Risikoeinsrufung wird der kritischste Prozessabschnitt/Arbeitsschritt (siehe nächster Absatz) mittels der Bewertung aller kritischen Qualitätsattribute bestimmt. Diese Bewertung basiert auf der Kenntnis des Prozesses innerhalb des Entwicklungsteams.

Eine Begründung für jede Entscheidung kann im Rahmen von Cell by Design gegeben werden. Sobald der kritischste Arbeitsschritt ermittelt wurde, wird eine zweite Risikobewertung durchgeführt. In diesem zweiten Abschnitt wird die kritischste Betriebseinheit (siehe voriger Abschnitt) ausgewählt, um eine Risikobewertungsmatrix zu erstellen, in der jede CQA gegen alle Prozessvariablen (die PPs und die MAs) bewertet wird. Im Ergebnis liefert diese Matrix eine Rangfolge oder Priorisierung der kritischsten Betriebseinheit und ihrer kritischsten zu untersuchenden Parameter.

Der so entstandene Designraum kann dann für die Entwicklung einer Kontrollstrategie verwendet werden. Zum Beispiel eine Sammlung von Spannen für kritische Prozessparameter/ Materialeigenschaften innerhalb derer deren Werte sich bewegen müssen, um die kritischen Qualitätsmerkamle im gewünschten Bereich zu halten. Um den Designraum während der Prozessentwicklung optimal zu nutzen, verwendet die Cellby- Design-Plattform Algorithmen als Entscheidungshilfen.

Wenn eine Quelle der Variabilität in den DoE-Variablen nicht berücksichtigt wurde, so führt dies zu einem Rauschen in den gesammelten Daten und letztlich zu einer Unsicherheit im statistischen Modell. Dies wiederum führt zu unpraktischen und engen Betriebsbereichen der aus dem Entwurfsraum gewonnenen Kontrollstrategie. Dies ist ein deutliches Zeichen dafür, dass eine neue DoE mit zusätzlichen Variablen erforderlich ist. Wenn ein solches Problem auftritt, ist es wichtig, die Risikobewertung erneut zu überprüfen, um sie zu aktualisieren und sie entsprechend den Ergebnissen der DoE zu ändern (Abbildung 3).

2.4 Schritt 4 - Versuchsplanung/Designraum

Die kritischsten Variablen aus den Risikobewertungen werden ausgewählt, um eine Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) durchzuführen. Diese DoEs werden verwendet, um effizient Daten zu sammeln, um einen Designraum zu schaffen, der ein datenbasiertes statistisches Modell ist, welches die Beziehung zwischen den kritischen Prozessparametern/Materialattributen und den kritischen Qualitätsattributen erfasst.

2.5 Iterativer Prozess

Wie in Abbildung 3 dargestellt und im obigen Abschnitt kurz erwähnt, werden die aus den Design-of-Experiments gewonnenen Daten verwendet, um die Risikobewertungen gegebenenfalls anzupassen. Auf der Grundlage der geänderten Risikobewertungen können neue Design-of-Experiments erstellt werden, um den Designraum zu verbessern. Auf diese Weise fungieren die Risikoanalysen als Dokumente des Prozesslebenszyklus und bilden das Zentrum der Cell-by-Design-Methodik. Sie zentralisieren und harmonisieren das gesamte verfügbare Wissen und erleichtern eine zielgerichtete und risikobasierte Entscheidungsfindung. Dieser Prozess wird so lange wiederholt, bis die Optimierung der kritischen Prozessparameter und Materialattribute abgeschlossen ist und ein robuster und kontrollierbarer Prozess entwickelt wurde.

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Kapitel 3

Schlussfolgerung

Die ATMP-Prozessentwicklung steht vor den Herausforderungen, die mit der Entwicklung hochkomplexer Prozesse durch multidisziplinäre Teams einhergehen. Cell-by-Design ermöglicht eine zentralisierte, risikobasierte und zielorientierte Prozessentwicklung. Die Plattform nutzt Risikoanalysen und Design of Experiments, die in einer iterativen Weise zusammenarbeiten, um Prozesswissen aufzubauen, indem die kritischsten Aspekte des Prozesses priorisiert werden. Die Erfassung der Methodik in einer Software erleichtert die Übernahme durch Prozessentwicklungsexperten und ermöglicht die Zentralisierung aller Risikoanalysen und gesammelten Daten. Dies erleichtert die Erstellung eines IMPD- oder Zulassungsantrags, für den ein risikobasierter Ansatz bei der Prozessentwicklung von den Regulierungsbehörden als nahezu unerlässlich angesehen wird.  

 

Autoren:
Johan Van den Bergh 
... begann seine Karriere mit einer Promotion in den medizinischen Wissenschaften mit Schwerpunkt auf der Optimierung von immunstimulierenden Krebsimpfstoffen. Heute arbeitet er als pharmazeutischer Berater in den Biowissenschaften bei Quality by Design an der Optimierung von Produktionsprozessen im Qualitätsbereich.
Evan Claes
... hat Erfahrung in biomedizinischer Technik. Bei Antleron konzentriert er sich auf die Anwendung von Quality-by-Design auf ATMP-Prozessentwicklung sowie auf die Entwicklung innovativer Prozessüberwachungs- und -steuerungstechnologie.

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