Bericht zur Online-Konferenz der ECA "Qualification and Validation Forum" am 14./15. November 2023

    

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Das "Qualification and Validation Forum" 2023 der ECA stand  unter dem Zeichen der Weiterentwicklung der Version 2.2 des  ECA Good Practice Guide "Qualification and Validation - A guide  to effective qualification based on Customer - Supplier Partnership".  Was ist hierzu geplant? 

Autoren und Anwender des Guides erläuterten auf dem Forum gegenüber  47 Teilnehmenden den Inhalt  und die Möglichkeiten der Anwendung  des Guides- und vor allem in  welche Richtung sich der Guide entwickeln  wird. Zu Beginn der Veranstaltung gab der aktuelle Leiter der  ECA Validierungsgruppe, Ralf Gengenbach,  einen Überblick über den  Guide. Ziel des Guides ist es, hinsichtlich einer "schlanken Qualifizierung"  praktische Lösungen zu skizzieren,  Fallstudien einzubinden und  Musterbeispiele zu beschreiben. Der Guide verknüpft die Vorgaben aus  dem Annex 15 zum EU GMP Leitfaden  mit der FDA Process Validation Guidance und dem Ansatz der  ASTM-Leitlinie 2500. Ralf Gengenbach  zeigte, welche Herausforderungen eine Geräte-Qualifizierung  auch heute noch mit sich bringt (Abbildung 1). 

 

Abbildung 1: „Qualification a Challenge Task“

Die Grundidee des Guides basiert auf einem "White Paper" der  ISPE aus dem Jahre 2005. Ralf Gengenbach zeigte, dass der  ECA Guide gut in Einklang mit dem ISPE Guide "Commissioning  and Qualification" 2nd edition (2019) steht. Auch dieser  Guide basierte ursprünglich auf dem o.g. "White Paper". Der  ISPE-Guide stellt den Prozessfluss in den Mittelpunkt, der ECA  Guide fokussiert auf die unterschiedlichen Parteien und deren  Aufgaben bei der Geräte-Qualifizierung. 

Abschließend gab Ralf Gengenbach einen Ausblick über die  geplante Weiterentwicklung des Guides.

Im Folgenden referierte mit Dr. Franz Schönfeld, Oberfranken,  ein europäischer GMP-Inspektor. Dr. Schönfeld zeigte Möglichkeiten  und Grenzen des Annex 15 auf. Bei der Gerätequalifizierung  empfahl er, den Lieferanten schon bei der Projektierung  mit einzubinden. Basis für eine Zusammenarbeit sollte aber ein  schriftlicher Vertrag sein. Zum Thema elektronische Dokumentation  wies er auf die ALCOA++-Prinzipien hin. Laut Dr. Schönfeld  ist eine Geräte-Kategorisierung in der Industrie weitverbreitet.  Und bei Standardgeräten und konfigurierten Geräten  sieht er auch Möglichkeiten einer Vereinfachung der Qualifizierung.  Als Beispiele nannte er folgende Möglichkeiten:

  • Keine Lieferantenqualifizierung
  • Übernahme der technischen Dokumentation des Lieferanten  ohne gesonderte Freigabe
  • Keine Begleitung von FAT-Tests durch den Kunden.

Der vollständige Vortrag steht im Mitgliederbereich der ECAWebseite  zum Streamen für Sie bereit, s. https://www.gmpcompliance.org/members-area 

Im nachfolgenden Vortrag verglich der ehemalige Leiter der  ECA Validation Group, Gert Moelgaard, die ECA Good Practice  Guides "Integrated Qualification and  Validation" und "GMP Equipment Design".  Ganz wichtig war Gert Moelgaard  der Begriff "Critical Aspects"  (CAs) im Rahmen von Qualifizierungen  und Validierungen. Dieser Begriff  kommt im Annex 15 vor und auch im  ASTM Guide E 2500. Dann stellte er  Begriffe vor, die ebenfalls im Rahmen  von Qualifizierungen und Validierungen  eine wichtige Rolle spielen. Das  sind "kritische Qualitätsattribute"  (Critical Quality Attributes, CQA) bezogen  auf Produkte, "kritische Prozessparameter"  (Critical Process Parameter,  CPP) bezogen auf Prozesse  und "kritische Aspekte bezogen auf  die Produktqualität" (Critical To Product  Quality, CTQ). Im Folgenden  stellte er nicht produktspezifische  CAs mit Bezug zur Good Engineering  Practice (GEP) vor. Am Projekt-Beispiel  einer Stickstoffüberlagerung in  einem Tank zeigte er, was als "Critical  Aspect" zu werten ist und was über  GEP abgebildet werden kann. Entsprechend  sind auch jeweils andere  Abteilungen involviert (s. Abbildung  2). 

Abbildung 2: “Science and Risk-based pharma project example”

In einem zweiten Beispiel zeigte er,  wie die Einbindung von GEP und von  Lieferanten in die Gerätequalifizierung  bei Novo Nordisk umgesetzt  worden ist. 

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Den Nachmittag begann Maik Guttzeit  von der Bayer AG. Er leitet die  Untergruppe zum Thema Kategorisierung  in der ECA Validation Group.  Das Ziel seines Vortrages war es, den aktuellen Stand des Kapitels  zur Geräte-Kategorisierung aufzuzeigen und die geplante  Weiterentwicklung vorzustellen. An zwei Beispielen, einer Waage  und einem Gefriertrockner, zeigte er die Schwierigkeiten auf,  die vermeintlich einfache Geräte bei einer Kategorisierung aufweisen  können. Sein erstes Fazit war: Es gibt keine einfachen  und klaren Antworten bzgl. einer Kategorisierung. Er zeigte  dann, welche Einflussfaktoren bei einer Kategorisierung zu beachten  sind, welchen Einfluss die Lieferanten haben und was  pharmazeutische Unternehmen zu berücksichtigen haben. Als  zu berücksichtigend nannte er ferner die System-Kritikalität,  die Anwendungs-Kritikalität und die Lieferanten-Kritikalität  hinsichtlich eines Gerätes. Sein Zwischenfazit war: Es gibt keine  einfachen und klaren Antworten zu einem Kategorisierungssystem.

Danach stellte er ein dreistufiges Kategorisierungsmodell mit  der folgenden Einteilung vor:

  • Standard 
  • Konfiguriert 
  • "Customised" 

In einer Projektübersicht zeigte er Qualifizierungsaktivitäten,  die diesen drei Gruppen Rechnung zollen. Aber er wies auch  ausdrücklich darauf hin, dass bei reduzierten Aktivitäten immer  der Annex 15 berücksichtig werden müsse, also auch der Gerätequalifizierungs-  Lebenszyklus (Abbildung 3). 

Abbildung 3: “Possible Project Quality Aspects for the 3 categories”

Daher ist die Voraussetzung einer Qualifizierungsstrategie, die  verminderte Aktivitäten adressiert, eine klares Statement wie  die Reduzierung erfolgen soll. Jeder einzelne Lebenszyklus-  Schritt sollte von risikobasierten Entscheidungen begleitet  werden und eine Rationale für reduzierte, kombinierte oder  weggelassene Aktivitäten liefern. Am Beispiel eines "Gerätes  von der Stange" ("commercial of the shelf", COTS) erläuterte  Maik Guttzeit dann, wie eine DQ, IQ  und OQ aussehen kann. 

Abschließend gab er einen Ausblick  auf die folgenden, verschiedenen Kategorisierungs-  Modelle, die in der  Revision des Kapitels mit aufgenommen  werden sollen:

  • Matrix-Ansatz mit einem Ampelsystem  (rot, gelb, grün), s. Abbildung  4)
  • Entscheidungsbaum-Ansatz
  • Tabellarischen Ansatz 

Abbildung 4: „Example Matrix Approach“

Sein Schluss-Fazit war: Kategorisierung  kann helfen, den Qualifizierungs-  Aufwand zu reduzieren, sollte  aber niemals die Qualität reduzieren.

  Den letzten Vortrag des ersten Tages hielt Rafael  Leandro de Souza von Pharmaplan. Er berichtete  über den Stand des Kapitels "Critical Aspects Risk  Assessment" (CARA) und die geplante Weiterentwicklung  dieses Kapitels. Zu Beginn betonte Rafael  de Souza, dass Geräte-Qualifizierung ein Lebenszyklus  sei und sich dieser in Dokumenten wiederfinden  müsse, um rückführbar zu sein. Er griff hier  nochmals Argumente der Vorredner auf. Anschließend  zeigte er, wie ein CARA-Konzept in den Qualifizierungs-  Lebenszyklus eingebettet werden kann  (s. Abbildung 5).

Abbildung 5: “The CARA concept in the equipment qualification life cycle”

Die erste, als "QRA 0" bezeichnete Qualitätsrisikoanalyse,  identifiziert produktbezogene Risiken  (CQA), produkt- und gerätebezogene Risiken  (CPP) sowie produkt- und prozessbezogene Umweltrisiken  (CTQ). Gert Moelgaard hatte diese Termini  am Morgen schon eingeführt, s. o. Diese Parameter  fließen in das Design eines Gerätes ein. Die  Qualitätsrisikoanalyse 1 (QRA1) bewertet die Parameter  aus der QRA0 im Hinblick auf GMP-Anforderungen.  Die Bewertungen fließen in die Benutzeranforderung  (URS) ein. Die QRA2, die im Rahmen  der Design Qualifizierung erfolgt, bewertet das Design  während des Design Reviews. Im Rahmen der  QRA3 werden Teststrategie und eine GMP-Tracebility-  Matrix erstellt. Die QRA3 begleitet auch die  Kommissionierungs- (GEP) und Qualifizierungsphase  (GMP). Woraus wiederum eine Teststrategie  im Bereich von GEP und eine GEP-Tracebility-Matrix  erstellt werden. Abschließend zeigte er anhand  des ICH Q9-Risikomanagementprozesses, wie sich  dessen Prozesselemente in den Risikoanalysen  CARA 0-3 abbilden lassen (siehe Abbildung 6). 

Abbildung 6: “CARA and Quality Risk Management”

Ziel der Revision des CARA-Kapitels wird es sein,  das Kapitel noch klarer zu formulieren und die  QRAs 0 bis 3 anhand eines Beispiels noch besser  zu verdeutlichen.

Kurz vor Ende des ersten Tages  machte Ralf Gengenbach noch Umfragen,  um Feedback zum aktuellen  Stand bzgl. Geräte-Qualifizierungen  einzuholen und Wünsche zur Weiterentwicklung  des Guides mitgeteilt zu  bekommen. Auf die Frage, ob Qualifizierungen  teuer und (zu) lange dauern,  antworteten 61% mit "Ja". Woran  liegt das? 51% derjenigen, die mit "Ja"  geantwortet hatten, führten dies auf  mangelndes Projektmanagement zurück.  Auch häufige Wiederholungen  von Tests wurden genannt (15%). 

Was erwarten die Teilnehmenden zukünftig  vom Guide? Es wurde klar,  dass die Teilnehmenden gerne einen  vereinfachten Zugang zum Guide  hätten. 56% hätten gerne "Booklets",  die einzelne Kapitel des Guides sehr  konzentriert zusammenfassen. Videos  wurden ebenfalls gewünscht -  allerdings nur mit 19% Rückmeldung.  Ferner wurden mehr Fallstudien und  praktische Beispiele gewünscht  (60%) sowie Vorlagen (16%). Des  Weiteren kam noch der Wunsch auf,  mehr Bezug zu Good Engineering  Practice (GEP) im Guide zu haben  (76% der Rückmeldungen). Diesbezüglich  hatte Gert Moelgaard bereits  in seinem Vortrag am Morgen bereits  darauf hingewiesen, dass eine engere  Verzahnung mit dem ECA Good  Practice Guide "GMP-Equipment Design  Guide" wünschenswert wäre. 

Damit endete der erste Forum-Tag.

Tag zwei begann mit einem Vortrag von Holger Frey von Roche  Diagnostics in Mannheim. Er sprach über eine Fallstudie zur  Einbindung von Lieferanten in ein Qualifizierungsprojekt. Es  ging um den Ersatz einer optischen Kontroll-Linie für Vials mit  integrierter Dichtigkeitsprüfung. Das Projekt wies ein Volumen  von über 3 Millionen Euro auf und war für einen Zeitraum von 2  Jahren geplant. Sehr intensiv wurde auch die Dokumentation  des Lieferanten mit eingebunden und zwar bei:

  • FMEA
  • Pre-FAT und FAT I und II
  • IQ, OQ 

De facto ging die Einbindung des Lieferanten aber schon mit  dem Pflichtenheft los, s. Abbildung 7

Abbildung 7: “Qualification project and cooperation with supplier -procedure qualification project”

  Interessanterweise waren Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsaspekte  (EHS) mit in die Benutzeranforderungen integriert  worden, allerdings wurden sie als nicht GMP-relevant klassifiziert.  Somit waren sie auch nicht testrelevant in der Qualifizierung.  Insbesondere bei zeitkritischen Projektphasen wurden  die FAT-Tests in die Qualifizierung integriert, um Doppeltestungen  zu vermeiden. Das Vorgehen erfolgte entsprechend einer  SOP und war mit der Qualitätssicherung abgestimmt, s. Abbildung  8

Abbildung 8: “Qualification project and cooperation with supplier - qualification steps”

Das gesamte Projekt begann Mitte/Ende 2017 mit dem Konzept-  Design und der Erstellung der Benutzeranforderungen  und endete mit den Validierungsläufen Anfang 2020. 

Die folgenden drei Vorträge behandelten das Thema elektronische  Dokumentation von Qualifizierungsaktivitäten. Einleitend  fragte Denis Dreher von Exyte in einer Umfrage nach dem Einsatz  von papierlosen Validierungssystemen. Von den Personen,  die antworteten, nutzen nur 8% ein solches System. Herr Dreher  teilte seinen Vortrag in 3 Teile ein:

  • Herausforderungen bei papierbasierten Qualifizierungssystemen
  • Elektronische Validierungs-Systeme
  • Effiziente Implementierung eines elektronischen Validierungssystems 

Sehr übersichtlich erläuterte Herr Dreher an einer Folie die  Schwierigkeiten eines papierbasierten Systems zur Kommissionierung,  Qualifizierung und Validierung (CQV). Ihm zufolge  gibt es die folgende Herausforderungen:

  • Dokumenten-Management
  • Händische Eintragungen von  Daten
  • Zugriff auf Daten und deren Wiederfindung
  • Datenintegrität und -sicherheit 
  • Versionskontrollen
  • Compliance
  • Effektivität 

Siehe Abbildung 9. 

Abbildung 9: “Challenges with Paper-Based CQV Systems”

Er unterschied dann sehr detailliert  zwischen einem elektronischen Dokumentenmanagement-  System und  einem elektronischen Validierungssystem.  Letztendlich ist letzteres einfach  besser an die Aufgaben im Rahmen  von Qualifizierungen und  Validierungen angepasst. Er sieht die  folgenden Vorteile eines elektronischen  Validierungssystems: 

  • Gesteigerte Effizienz 
  • Verbesserte Korrektheit 
  • Verbesserte Rückführbarkeit 
  • Echtzeit-Zusammenarbeit 
  • Versions-Kontrollen
  • Regulatorische Compliance 

Siehe Abbildung 10. 

Abbildung 10: “Benefits of Electronic Paperless Validation Systems”

Für Denis Dreher gibt es neun Herausforderungen  beim Einsatz von  elektronischen Validierungssystemen: 

  • Steuerung aller Beteiligten 
  • Harmonisierungen 
  • Datenmanagement 
  • Verständnis für Widerstände des Personals 
  • Validierung der Software 
  • Inhalt und Prozess 
  • Einbeziehung papierbasierter Dokumente im nicht papierbasierten  System 
  • Änderungen in der Organisation, die sich auf die System-  Konfiguration beziehen 
  • Lieferantenbewertungen 

Als Hilfestellung zur Implementierung sieht er folgende Punkte:

  • Projektmanagement
  • (IT) Compliance-Expertise
  • Kenntnis des (Kunden)Prozesses
  • Fortlaufende Unterstützung in der Routine

Direkt danach referierten Alejandro Parisi von Roche und Saurabh  Joshi von Valgenesis in einem gemeinsamen Vortrag zum  Thema "Paperless Validation". Alejandro Parisi berichtete vom  eValRoche-Tool. Roche begann 2018 mit der Auswahl von Lieferanten  für den Softwareselektionsprozess. In einem fünfstufigen  Entscheidungsprozess wählte Roche das System von Valgenesis  aus (s. Abbildung 11 auf S. 35). 

Abbildung 11: „Software Selection Process“

Die Benutzeranforderungen gliederten sich in 5 Kategorien auf: 

  • System-Anforderungen 
  • Elektronische Berichte und Unterschriften 
  • Dokumenten-Management 
  • Anforderungen an Daten und Berichte 
  • Validierungsausführungen 
  • Anforderungen an die Sicherheit und Zugriffsrechte 

Dann stellte Alejandro Parisi verschiedene Möglichkeiten vor,  ein solches System zu implementieren (gänzlich neues Projekt,  neues Projekt mit der Einbindung von schon einfach laufenden  Systemen, gänzlich neues Projekt mit der Einbindung von komplexeren  Systemen). Die Implementierungsstrategie zeigte Parisi  anschließend anhand einer Übersichtsfolie, s. Abbildung 12  auf S. 35

Abbildung 12: „Implementierungsstrategie“

Zum Abschluss seines Vortrages  zeigte Alejandro Parisi eine Übersicht  über die folgenden generellen Vorteile  des elektronischen Systems: 

  • Konsistenz und Transparenz 
  • Reduzierte Risiken und Ineffizienzen 
  • Unterstützung von Geschäftsprioritäten 

Siehe Abbildung 13

Abbildung 13: „General Benefits for Paperless Validation Lifecycle System“

Mit der Präsentation von drei Fallstudien  aus verschiedenen Roche-  Standorten beendete Alejandro Parisi  seinen Vortrag. Als Erfahrung mit  dem System nannte er: 

  • Der Zeitaufwand und die Zahl  der Mitarbeiter werden um mehr  als 50% reduziert. 
  • Das System ist ein Standardsystem. 
  • Die Software-Validierung muss  nicht sehr umfangreich sein. 

Im Anschluss an den Vortrag von Alejandro  Parisi stellte Saurabh Joshi das  Valgenesis System vor. 

Fazit: Der ECA Good Practice Guide  "Qualification and Validation - A guide  to effective qualification based on  Customer - Supplier Partnership"  bietet in der Version 2.2 schon einen  guten Überblick über die Zusammenarbeit  von Kunden und ihren Lieferanten,  wenn es um die Geräte-Qualifizierung  geht. Gewünscht wurden  ein einfacherer Zugang zum Guide  und mehr Bezüge zu GEP, sowie  mehr Praxisbeispiele/Fallstudien. 

Hierzu ist es geplant, im Laufe des  Jahre 2024 "Booklets" zu erstellen  und mehr Bezüge zu GEP einzubinden.  Die Gruppe wird im Jahre 2024  nach mehr Fallstudien Ausschau halten.  Die Veröffentlichung der Version  3.0 ist für Anfang November 2024 geplant. 

Der Guide ist für Mitglieder der  Validierungsgruppe kostenlos erhältlich,  s. www.validation-group.org 

 

Über den Autor:
Sven Pommeranz
... ist seit 1996 bei CONCEPT HEIDELBERG und dort als Fachbereichsleiter für die Themenbereiche Validierung/Qualifizierung und Medizinprodukte verantwortlich.

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