Benchmark der Industriepraktiken: Monitoring der Sauberkeit von Oberflächen

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Einleitung

In der Life Science Industrie stellen Oberflächen abhängig davon, ob und wie lange sie Kontakt mit dem Arzneimittel haben, unterschiedliche Risiken für den Prozess dar. Oberflächen werden üblicherweise unterteilt in Oberflächen, die direkten, indirekten oder überhaupt keinen Kontakt mit dem Produkt haben. Die Kontrolle der Sauberkeit einer Oberfläche muss basierend auf dem möglichen Risiko einer Kontamination des nachfolgenden Produkts angepasst werden. Deshalb sollte wissenschaftlich begründet werden, welche Oberflächen für die Überwachung ausgewählt werden. Zur Unterstützung der Begründung ist eine Schritt-für- Schritt-Analyse der Oberflächen vor Ort wesentlich, um eine potenzielle Exposition gegenüber dem Arzneimittel zu analysieren.

Die Hersteller verwenden möglicherweise unterschiedliche Definitionen für die Oberflächen. Deshalb werden in dem vorliegenden Artikel die folgenden Begriffsbestimmungen verwendet:

  • Oberfläche mit direktem Produktkontakt: eine Oberfläche (z. B. Ausrüstung, Material, Gegenstände usw.), die direkten Kontakt mit dem Produkt oder einem Zwischenprodukt (z. B. Medien, Puffer usw.) hat, das Bestandteil des finalen Produkts ist.
  • Oberfläche mit indirektem Produktkontakt: eine Oberfläche (z. B. Stopfenbehälter, Scheren usw.), die direkten Kontakt zu einer produktberührenden Oberfläche hat und Rückstände auf das nächste Produkt übertragen kann.
  • Oberfläche ohne Produktkontakt: eine Oberfläche (z. B. Boden, Decke, die Außenseiten der Ausrüstung), die nie in Kontakt mit dem Produkt oder mit indirekt oder direkt produktberührenden Oberflächen gelangt.

Im Hinblick auf die Anforderungen an die Kontrolle der Sauberkeit von Oberflächen mit direktem Produktkontakt sind die regulatorischen Vorgaben umfassend (1-9). In Bezug auf nicht produktberührende Oberflächen sind die regulatorischen Anforderung und Leitlinien darauf ausgerichtet, eine Kontamination der Reinraumumgebung zu verhindern (10-14). Für Oberflächen mit indirektem Produktkontakt sind die Anforderungen in Bezug auf die Überwachung der Reinigungsvalidierung jedoch nicht so gut entwickelt (5). Deshalb ist es das Ziel dieses Artikels, über die Vorgehensweisen zu informieren, die verschiedene (bio-) pharmazeutische Hersteller in Europa anwenden. Das Ziel des Artikels ist es auch, einen Überwachungsansatz aufzuzeigen, wie er für indirekte Produktkontaktflächen verwendet werden sollte. Schließlich wird darauf hingewiesen, dass sich der Artikel nur auf die Validierung von Reinigungsprozessen und die Überwachung von Oberflächen mit direktem und indirektem Produktkontakt konzentriert.

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Diskussion

Es wurde eine Umfrage bei pharmazeutischen Herstellern mit unterschiedlichen Produktportfolios durchgeführt. Mit der Umfrage sollte in Erfahrung gebracht werden, wie Oberflächen mit indirektem Produktkontakt überwacht werden. Es nahmen 35 europäische Hersteller an der Umfrage teil: 57% von ihnen sind in der nicht sterilen Herstellung (z. B. Tabletten, flüssige und kombinierte Produkte) tätig, 23% in der sterilen Herstellung (z. B. Biotechnologie, flüssige Produkte und Tabletten), 11% in der Herstellung von Impfstoffen, 3% von Medizinprodukten und 6% im Krankenhaus (z. B. Herstellung von Material für frühe klinische Studien). Bei der Umfrage ging es nur um die Routineüberwachung und nicht um die Kontrolle bei der ursprünglichen Validierung, der Requalifizierung oder Revalidierung.
Nach den Ergebnissen der Umfrage wenden 86% der Hersteller basierend auf dem Typ der Oberfläche unterschiedliche Anforderungen an die Überwachung an, während 14% sowohl bei Oberflächen mit direktem als auch mit indirektem Produktkontakt dieselben Anforderungen an die Sauberkeit anwenden (Abbildung 1).

Abbildung 1: 86 % der Hersteller haben für Oberflächen mit direktem bzw. mit indirektem Produktkontakt unterschiedliche Überwachungsanforderungen.

Der Oberflächentyp sollte anhand einer Risikoanalyse ermittelt werden, bei der das Risiko einer Kontamination des Produktes (z. B. Rückstände des Produktes oder Rückstände, die nicht von dem Produkt stammen) bewertet wird. Die risikobasierte Bewertung sollte mit einer Schritt-für-Schritt-Analyse und einer Visualisierung des Produktionsflusses verknüpft werden, um den Oberflächentyp zu bestätigen.

Das Ergebnis der Umfrage zeigt, dass lediglich 37% der Hersteller für die Bestätigung der Oberfläche eine risikobasierte Analyse, verknüpft mit einer Inaugenscheinnahme vor Ort und einer Visualisierung des Produktionsflusses durchführten. 63% bestimmen den Oberflächentyp dagegen nur anhand ihrer Erfahrung und einer Begutachtung der verschiedenen Oberflächen.

Üblicherweise werden an Oberflächen mit direktem Produktkontakt andere Überwachungsanforderungen als an Oberflächen mit indirektem Produktkontakt gestellt. Das Maß an Überwachung sollte basierend auf dem Risiko einer Änderung des Produkts oder möglicher Auswirkungen auf die Patientensicherheit festgelegt werden. Bei einer nicht produktberührenden Oberfläche reicht in der Regel eine Sichtprüfung aus. In Bezug auf Oberflächen mit direktem Produktkontakt sollte jedoch eine striktere Überwachung durchgeführt werden (1-9). Für Oberflächen mit indirektem Produktkontakt sollte die Überwachungsstrategie schließlich auf dem möglichen Risiko einer Kontamination des Produkts oder einer direkt produktberührenden Oberfläche liegen. Dies ist eine übliche Vorgehensweise in der pharmazeutischen Industrie. Von den 30 Herstellern (Abbildung 1), die für direkt und indirekt produktberührende Oberflächen unterschiedliche Anforderungen haben, passen 50 % ihre Überwachungsstrategie basierend auf der Kritikalität der Oberflächen mit indirektem Produktkontakt an (Abbildung 2).

Es wird darauf hingewiesen, dass die Antworten "Sichtprüfung und Entfernung von Mikroben und Rückständen" oder "Sichtprüfung und Entfernung von Rückständen unter Verwendung der unspezifischen und der spezifischen Methode" als derselbe Überwachungsansatz für eine Oberfläche mit direktem Produktkontakt angesehen werden können. Es wird ferner darauf hingewiesen, dass jeweils nur eine Antwort ausgewählt werden konnte.
Abbildung 2: 50 % der befragten Hersteller, die in Abbildung 1 "nein" antworteten, passen die Überwachung von Oberflächen mit indirektem Produktkontakt entsprechend ihrer Kritikalität an.

Die Überwachungsansätze für eine Oberfläche mit indirektem Produktkontakt können sich je nach Kritikalität der Oberfläche und der Position zum Produkt oder zum Prozessfluss unterscheiden. Deshalb ist es möglich, auf der Grundlage ihrer Kritikalität verschiedene Oberflächentypen mit indirektem Produktkontakt zu definieren. Lediglich 54 % der befragten Hersteller legen verschiedene Oberflächentypen mit indirektem Produktkontakt fest (Abbildung 3).

Abbildung 3: 54 % der befragten Hersteller haben verschiedene Oberflächentypen mit indirektem Produktkontakt festgelegt.

Die verschiedenen Oberflächen mit indirektem Produktkontakt können wie folgt definiert werden:

a. Indirekt produktberührende Oberfläche mit hohem Risiko: eine Oberfläche, die eine gereinigte und/ oder sterilisierte Oberfläche mit direktem Produktkontakt berührt. Die indirekt produktberührende Oberfläche kann während der Verwendung Kontakt mit Produktrückständen haben; z B. Stopfenbehälter, Spatel und Auslassschacht eines Isolators oder RABS (Restricted Access Barrier System), Lyophilisator (wenn er als Oberfläche mit indirektem Produktkontakt angesehen wird).

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b. Indirekt produktberührende Oberfläche mit niedrigem Risiko: eine Oberfläche, die eine direkt produktberührende Oberfläche berührt, die nicht gereinigt und/oder sterilisiert ist. Die Oberfläche mit indirektem Produktkontakt kommt nicht mit Produktrückständen in Berührung, z. B. Scheren, mit denen ein ungenutzter und ungereinigter Schlauch geschnitten wird. Abhängig von der Kritikalität der Oberfläche mit indirektem Produktkontakt und dem Grad an Sauberkeit der Oberfläche mit direktem Produktkontakt, können unterschiedliche Überwachungsansätze begründet sein, wie auch in dem Entscheidungsbaum (Abbildung 4) gezeigt wird.

* Es kann verschiedene Grenzwerte für die Reinigung geben, je nachdem, an welcher Stelle im Prozessfluss die Oberfläche ermittelt wurde.
** Bei sterilen Oberflächen wird im Allgemeinen eine Endotoxintestung durchgeführt.
*** Die Häufigkeit der Routineüberwachung sollte wissenschaftlich und risikobasiert begründet werden.
Abbildung 4: Ein Beispiel für einen Entscheidungsbaum für die Überwachung von Oberflächen mit indirektem Produktkontakt
 

Besondere Bedingungen

Eine detaillierte Betrachtung des Produktionsflusses und eine Visualisierung der Oberfläche ist nicht immer ausreichend. Daher sollte der "Lebenszyklus" der Anlagennutzung und Reinigung analysiert werden, um den Oberflächentyp und die Überwachungsmethoden zu bestätigen. Die äußere Oberfläche eines mobilen Behälters kann beispielsweise als eine Oberfläche ohne Produktkontakt angesehen werden. Wird dieses Gefäß jedoch in eine Spülmaschine gegeben, in der sowohl Oberflächen mit direkten als auch mit indirektem Produktkontakt gereinigt werden, sollte eine besondere Überwachung durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass es nicht zu einer Kontamination (wie Tinte eines Folienstiftes, Kleber auf dem Ticket) einer Oberfläche mit direktem oder indirekten Produktkontakt gekommen ist.

Fallstudie

Fallstudie #1: Bei einem großen Sterilhersteller, der viele Produkte herstellt, wird das Restricted Access Barrier System (RABS) desinfiziert, nachdem die Abfüllung der Charge in Spritzen abgeschlossen ist. Im Rahmen des Desinfektionsverfahrens muss der Betreiber die RABSOberfläche (indirekter und nicht direkter Produktkontakt) desinfizieren. Der Betreiber desinfiziert die Oberfläche unter Verwendung von Feuchttüchern mit einem sporiziden Mittel. Bei einer Inspektion der US FDA machte der Inspektor die folgende Feststellung: "Für die folgenden Ausrüstungsgegenstände wurde keine Reinigungsvalidierung durchgeführt: Die manuelle Reinigung des Stopfenbehälters in der Fülllinie wurde nicht validiert."

Der Hersteller reagierte auf die Feststellung, indem er eine manuelle Reinigung des Stopfenbehälters mit Sichtprüfung einführte. Außerdem wurden bei der Validierung die Keimbelastungswerte überprüft und eine Endotoxintestung durchgeführt (Fall 4 Abbildung 4). Nach der Reinigung wird schließlich eine Desinfektion mit einem sporiziden Mittel durchgeführt und dann gespült.

Fallstudie #2: Eine Produktionsstätte für Injektions-Arzneimittel, in der mehrere Produkte hergestellt werden, verwendet Zangen und Scheren zum Durchtrennen der Schläuche, die verwendet werden, um ein Zwischenprodukt, bei dem die Keimbelastung kontrolliert wird, von einem Behälter in einen anderen zu überführen. Die sauberen Schläuche werden in einer vorher festgelegten Länge abgetrennt, die auf den Prozessanforderungen basiert. Dann werden die Schläuche vor der Verwendung sterilisiert.

Nach der Verwendung der Zangen und Scheren werden diese nur unter Verwendung von Alkohol desinfiziert. Nach der Desinfektion wurden sie im Reinraum aufbewahrt, ohne dass sie angemessen vor Umwelteinflüssen geschützt wurden. Bei einem Audit, das von einem Vertreter der Europäischen Arzneimittelagentur durchgeführt wurde, wurde Folgendes festgestellt: "Die kleinen Ausrüstungsgegenstände wie Zangen, Scheren werden nur mit Alkohol desinfiziert, ohne dass sie vor Verwendung gereinigt werden."

Der Hersteller reagierte mit der Einführung einer manuellen Reinigung des Materials auf die Feststellung. Danach wird das Material eingewickelt, um es vor der Verwendung von Umwelteinflüssen zu schützen (Fall 3 Abbildung 4). In diesem Fall wurde bei der Reinigungsvalidierung nach der Reinigung des Materials keine mikrobielle Überwachung durchgeführt, da das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht festgestellt wurde.

Schlussfolgerung

Der Umfang an Überwachung einer Oberfläche mit indirektem Produktkontakt nach einem Reinigungsprozess kann von der Kritikalität der Oberfläche abhängen. Diese basiert auf dem potenziellen Risiko einer Kontamination des Produkts oder einer direkten Kontaktoberfläche. Die Kritikalität hängt auch davon ab, wo sich die Oberfläche mit dem indirekten Produktkontakt in der Produktionsabfolge befindet. Daher sollte die Bestimmung der Kritikalität einer indirekten Produktkontaktfläche wissenschaftlich begründet sein, und gekoppelt mit einer visuellen Inspektion der Oberflächen vor der Chargen- und Reinigungsverarbeitung. Abhängig von ihrer Kritikalität sind unterschiedliche Überwachungsansätze und Grenzwertlimits für Oberflächen mit indirektem Produktkontakt möglich. Die Überwachungshäufigkeit sollte wissenschaftlich begründet sein. Diese Begründung soll einen Einblick geben, warum an unterschiedlichen Herstellerstandorten verschiedene Ansätze verwendet werden.

Anmerkung des Autors: Walid El Azab möchte allen Kollegen und Freunden danken, die an der Umfrage teilgenommen haben.

 

Autor:
Walid El Azab
... ist "Senior Manager, Technical Services" bei STERIS Life Science. Derzeit bietet er technische Unterstützung in Bezug auf Reinigungsmittel, Desinfektionsmittel und Produkte zur Sicherstellung der Sterilität sowie ihrer Anwendung und Validierung an. Walid ist Industrieapotheker und Secretary der Belgium Qualified Person Association.

 

Fußnoten:
1 21 CFR 211.67: Equipment cleaning and maintenance
2 US Food and Drug Administration. Guide to inspections of validation of cleaning processes. Rockville, MD; Juli 1993.
3 Europäische Kommission, Generaldirektion Unternehmen. EudraLex, Bd. 4, EU-GMP-Leitfaden für Human- und Tierarzneimittel. Büro für Amtliche Veröffentlichungen der Europäischen Gemeinschaften: 2015
4 Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Validation master plan installation and operational qualification: Non-sterile process validation. Cleaning validation. Genf, Schweiz, Juli 2004.
5 Europäische Arzneimittel-Agentur. Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production und ‘Guideline on setting healthbased exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012), EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018, (April 2018).
6 Canada Health Products and Food Branch Inspectorate. Guidance Document. Cleaning validation guidelines: Drug and health products. Health Canada: Ottawa, Kanada; Frühjahr 2002.
7 International Conference on Harmonization. Q7, Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients. Genf, Schweiz, November 2000.
8 Weltgesundheitsorganisation (WHO). Supplementary guidelines on good manufacturing practices: Validation. Genf, Schweiz, 2005.
9 US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals. Rockville, MD; April 2006.
10 Europäische Kommission, EU-GMP-Leitfaden für Human- und Tierarzneimittel - Anhang 1 - Herstellung steriler Arzneimittel, 2009.
11 United States Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, 2004.
12 Regulatory Science of Pharmaceuticals and Medical Devices from Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan, Guidance on the Manufacture of Sterile Pharmaceutical Products by Aseptic Processing, 2006.
13 Europäische Kommission, EU-GMP-Leitfaden für Human- und Tierarzneimittel - Kapitel 3, Räumlichkeiten und Ausrüstung, 2015.
14 Europäische Kommission, EU-GMP-Leitfaden für Human- und Tierarzneimittel- Kapitel 5, Produktion, 2015.

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