Analytical Procedure Lifecycle Management: Validierung im Wandel - Vom Ereignis zum Lifecycle

Fast ein Vierteljahrhundert lang waren die ICH Harmonised Guideline Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1) von 2005 und ihre Vorgänger von 1994 und 1996 als weltweiter Standard etabliert. Ihre Ursprünge sind aber noch älter, denn sie gehen auf das USP General Chapter <1225> zurück.

Die ICH Guideline wurde ursprünglich entwickelt, um Hinweise zu geben, wie die "neuen" chromatographischen Verfahren - insbesondere HPLC - als "geeignet für den vorgesehenen Verwendungszweck" sowie die traditionellen Vorgehensweisen unter einem gesamtheitlichen Ansatz (wie zum Beispiel in Abbildung 1 gezeigt) nachgewiesen werden müssen. Die Erwartung der Behörden und der Industrie, "Validierung" als ein Ereignis mit dazugehöriger Dokumentation zu sehen, entstand mit einem strengen Parameterkatalog analytischer Leistungen, die festgelegt und dokumentiert werden mussten.

Regulatorisches Umfeld

In den vergangenen Jahren hat sich viel geändert. Dazu zählt insbesondere das Konzept der Prozessvalidierung - von der Definition, die in den ursprünglichen FDA Process Validation Guidelines von 1987 stand: 

"Process validation is establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality characteristics"

zu der Definition aus den überarbeiteten FDA Process Validation Guidelines von 2011:

"Process validation is the collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products."

Deshalb wird Validierung nicht mehr als eine Aktivität betrachtet, sondern eher als eine Abfolge von Ereignissen über einem Lebenszyklus. Eine ähnliche Entwicklung gab es im EU GMP Annex 15.

Seit 2005 gab es wesentliche Änderungen, sowohl in den regulatorischen Erwartungen innerhalb der ICH, den GMPs und den Arzneibüchern als auch in der analytischen Praxis innerhalb der Industrie.

Zum Beispiel ist nicht nur die ICH von ursprünglich drei auf 16 ICH-Mitglieder und 27 Beobachter im Jahre 2018 gewachsen, sondern es gab auch neue Richtlinien;

• ICH Q8(R2), Pharmaceutical Development, August 2009
• ICH Q9, Quality Risk Management, November 2005
• ICH Q10, Pharmaceutical Quality System, Juni 2008
• ICH Q12: Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, Step 1 Core Guideline, Juni 2017

 

Abb. 1 - Traditionelle analytische Leistungseigenschaften nach analytischen Verfahrenstyp

Die FDA Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics Guidance for Industry von Juli 2015 wurde aktualisiert, um einen Bezug zur Lebenszyklus- Methodik hinzuzufügen.

Die USP war aktiv und lieferte aktualisierte allgemeine Kapitel:

• USP 40 (2018), General Chapter <1224>, Transfer of analytical procedures
• USP 40, (2018), General Chapter <1225>, Validation of analytical procedures
• USP 40, (2018), General Chapter <1226>, Verification of analytical procedures

 sowie eine neue Initiative im Jahre 2013

• Lifecycle Management of Analytical Procedures: Method Development, Procedure Performance Qualification, and Procedure Performance Verification¹ die zum
• Proposed New USP General Chapter: The Analytical Procedure Lifecycle <1220> 2017² führte.

Für 2018 hat die ICH die Überarbeitung der Analytical Procedure Development and Revision of Q2(R1) Analytical Validation (Q2(R2)/Q14) im Rahmen ihres nächsten Überprüfungszyklus³ angekündigt.

Analytische Kontrollmethoden in der Industrie

Als ICH Q2 erstmals entwickelt wurde, fand die Mehrheit der analytischen Verfahren im Labor statt. Seitdem erfolgen viele Identifizierungen im Lager oder in der Produktion sowie in In-Prozess Kontrollen. Viele dieser Messungen basieren auf spektroskopischen Methoden wie NIR (Near Infrared) oder Raman-Methoden. Außerdem werden neue Sensortechnologien als Teil der PAT (Process Analytical Technology) eingesetzt. Es ist schon seit Langem bekannt, dass sich das ICH Q2(R1) Modell nicht für die Bestimmung der 'Gebrauchseignung' solcher Verfahren eignet.

Daraus lässt sich folgern, dass die aktuelle ICH Validation Guideline folgende Punkte nicht angemessen abdeckt:

• Validierungsparameter für andere analytische Methoden, z.B.: NIR oder Raman, Verfahren für die Bestimmung metallischer Verunreinigungen, z.B. ICP-OES, ICP-MS.
• Anerkennung der Tatsache, dass das meldepflichtige Ergebnis ein Unsicherheitsbudget hat, welches mit der Präzision und der Genauigkeit der Methode verbunden ist.
• Adäquate Terminologie, z.B. der Begriff "Specificity" ist nicht angemessen, da der Text eher "Selectivity", d.h. die Identifizierung des Analyten bei Anwesenheit von Matrixbestandteilen beschreibt.
• Orientierungshilfe zur Festlegung von Akzeptanzkriterien für die Validierungsparameter
• Informationen in Bezug auf die Anforderungen für ein stabilitätszeigendes Verfahren
• Eine geeignete Beschreibung von "non linear fitting models".
• Zwei grundsätzlich verschiedene Aspekte, die verwechselt sind.
  1) Die Fähigkeit, Testergebnisse zu erhalten, die direkt proportional zur Konzentration (Menge) des Analyten in der Probe sind, bezieht sich auf das meldepflichtige Ergebnis des analytischen Verfahrens, ist aber schon in der "accuracy" beinhaltet.
  2) Die Relation von Signalen als Funktion der Analyt- Konzentration bezieht sich auf die analytische Response- Funktion, d.h. das Kalibriermodell, das oft das in der Richtlinie beschriebene lineare Modell ist, aber auch irgendein anderes mathematisches Modell annehmen kann.
• Statistische Grundlage für die Bestimmung der Probengröße für jeden Validierungsparameter.
• Die gelieferten Beispiele für die Berechnung der Nachweis- und Bestimmungsgrenzen basieren auf der Steigung eines linearen Kalibriermodells und können deshalb nicht verwendet werden, wenn das Kalibriermodell nicht-linear ist.
• Eine Neudefinition des Begriff es "Validierung" ist erforderlich, weil "Validierung" nicht nur die Festlegung jedes Validierungsparameters zu einem bestimmten Zeitpunkt in Bezug auf seine Variabilität adressiert, sondern auch auf einen kontinuierlichen Prozess ausgeweitet werden soll, um das analytische Verfahren unter Lebenszyklus-Bedingungen zu kontrollieren.

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Data Governance und Datenintegrität

In den letzten Jahren gab es seitens der Behörden große Bedenken bezüglich Data Governance und Datenintegrität, da Inspektionen viele Fälle von Datenfälschung und Betrug aufgedeckt haben. Die große Mehrheit von Datenintegritätsproblemen ist allerdings eher auf mangelhafte oder schlechte Praktiken bzw. unangemessene analytische Kontrollen als auf bewusste Fälschung zurückzuführen.

Man muss sich im Klaren darüber sein, dass Data Governance und Datenintegrität mehr sind als die Generierung und die Sicherheit von korrekten Daten. Data Governance befasst sich mit der Gesamtheit der Regelungen unter einem Pharmaceutical Quality System (PQS), um sicherzustellen, dass Daten - ungeachtet des Formats ihrer Generierung - erfasst, verarbeitet, gespeichert und verwendet werden, um einheitliche und genaue Aufzeichnungen während des gesamten Daten- und Produktlebenszyklus zu sichern.

Aus diesem Grund ist es offensichtlich, dass die Methoden der Generierung von analytischen Daten sowohl technisch als auch verfahrensrechtlich kontrolliert und überwacht werden müssen. Die analytischen Verfahren selbst erfordern einen Lifecycle Management-Ansatz, um sicherzustellen, dass sie von Anfang an "für den vorgesehenen Verwendungszweck geeignet" sind und ihre Konstruktionskapazitäten während ihrer gesamten Lebensdauer erfüllen.

ECA Analytical Quality Control Group (AQCG)

Die Analytical Quality Control Group wurde 2010 als Teil der ECA Foundation gegründet. Die Ziele der Gruppe sind:

1. Eine europaweite Netzwerkplattform für analytische Chemiker und Wissenschaftler zu schaffen, die in der Qualitätskontrolle arbeiten oder sie leiten.
2. Eine aktive Diskussion der jüngsten regulatorischen Entwicklungen in der Qualitätskontrolle innerhalb der EU und der USA zu fördern.
3. Identifizierung und Adressierung von technischen Problemen und Herausforderungen innerhalb der Qualitätskontrolle inkl. des Bedarfs für Aus- und Weiterbildung.
4. Aktive Unterstützung eines harmonisierten Ansatzes zu gemeinsamen Problemen und Fragestellungen durch Diskussionen/ Positionspapiere und Grundsatzabläufe mittels Expertenarbeitsgruppen.
5. Vereinfachung einer effektiven und effizienten Kommunikation zwischen Industrie, zuständigen Behörden und Arzneibüchern.

Beträchtliche Anstrengungen wurden bereits unternommen, um insbesondere Ziel Nr. 4 bis 2017 zu erfüllen. Als Ergebnis sind drei Leitliniendokumente zu harmonisierten Ansätzen entwickelt worden, die allen ECA-Mitgliedern zur Verfügung stehen:

• OOS Guideline, v2.1, August 2013
• OOE & OOT Guideline; v1.1 November 2016
• Data Governance and Data Integrity Guideline; v2.0 Januar 2017

Allerdings hat sich Anfang 2017 herausgestellt, dass es einen Bedarf für eine detaillierte praktische Richtlinie zur Konsolidierung und Harmonisierung der Lebenszyklusansätze für analytische Verfahren gibt.

Neue ECA AQCG Guideline on Analytical Procedure Lifecycle Management (APLM)

Ein erster Entwurf der neuen Guideline zu Analytical Procedure Lifecycle Management (APLM) wurde in einem speziellen Workshop Ende November 2017 vorgestellt, in dem das Dokument auch ausführlich diskutiert wurde. Kommentare der Teilnehmer wurden in der ersten finalen Entwurfs-Version berücksichtigt. Ziel dieser ECA AQCG Guideline ist es:

1. Einen Überblick und einen Rahmen für den Lebenszyklusansatz für die Qualifizierung analytischer Verfahren im Einklang mit den Grundsätzen der FDA Process Validation Guideline und den regulatorischen Erwartungen zu schaffen. (siehe Abbildung 2)

Abb. 2 - Überblick und Rahmen eines lebenszyklusbezogenen Ansatzes zur Qualifizierung analytischer Verfahren als Teil eines Lebenszyklusansatzes

2. Beschreibungen und Empfehlungen bezüglich der Aktivitätsphasen im Lebenszyklus zu liefern.
3. Anregungen für die bevorstehende Überarbeitung von ICH Q2(R1), der neuen Q14 und Unterstützung bei der laufenden Entwicklung des USP General Chapter <1220> zu "Analytical Procedure Lifecycle" zu geben.
4. Hilfestellungen bei der Anwendung des Lebenszyklusansatzes für vorhandene Methoden und Verfahren zu bieten.
5. Die Diskussionen und die praktische Umsetzung von APLM innerhalb der Industrie voranzutreiben.

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Die Guideline soll für chemische Analysenmethoden gelten: sowohl für univariate Methoden wie z.B. HPLC oder UV-spektralphotometrische Assays als auch für multivariate Methoden zur Identifizierung von Materialien, die beispielsweise FTIR, FTNIR und Raman Spektroskopie verwenden. Der Begriff "univariat" wird oft in der Statistik zur Beschreibung einer Datenart verwendet, die in die Beobachtung von nur einer einzigen Eigenschaft oder einem Attribut besteht. "Multivariat" umfasst dagegen die gleichzeitige Beobachtung und Analyse von mehr als nur einer Zielvariablen.

Diese Grundsätze gelten auch für biopharmazeutische Prüfmethoden. Biologische und mikrobiologische Methoden werden nicht explizit in dieser Guideline abgedeckt.

Die Schwerpunkte der Guideline umfassen:

• Grundsätze des Analytical Procedure Lifecycle Management (APLM)
• Voraussetzungen für APLM
• Empfehlungen für die drei Stufen des analytischen Verfahrens des APLM
• Stufe 1: Verfahrenskonzeption, Entwicklung und Förderung des Prozessverständnisses
• Stufe 2: Procedure Performance Qualification
• Stufe 3: Verifizierung der Verfahrens-Performance
• Sechs technische Anhänge.

 

Autor:
Dr. Christopher Burgess
… ist Chairman der ECA Analytical Quality Control Interest Group.

 

Fußnoten:
¹ Pharmacopeial Forum 39(5) 2013
² Pharmacopeial Forum 43(1) 2017
³ ICH Outline of Concept Paper Analytical Procedure Development and Revision of Q2 (R1) Analytical Validation June 2018