Konferenz-Bericht zum ECA GMP & GDP-Forum, 20. - 22. Juni 2023 in Barcelona - Tag 1 und 2 (GMP-Teil)
Nachdem das letzte ECA GMP & GDP-Forum coronabedingt online stattfinden musste, war im letzten Jahr wieder eine Präsenzveranstaltung möglich. Und diese Möglichkeit wurde auch reichlich genutzt. Mehr als 122 Teilnehmende aus 27 unterschiedlichen Ländern verfolgten die drei Tage. Das ECA GMP & GDP-Forum ist ein Branchentreff, bei dem aktuelle und zukünftige GMP- und GDP- Aspekte von Industrie- und Behördenvertretern diskutiert werden.
Zu Beginn des Forums gab der Leiter des ECA Advisory Boards, Dr. Afshin Hosseiny, einen Überblick über den aktuelle Stand der ECA-Aktivitäten. Im letzten Jahr nahm die Mitgliederzahl der ECA um 8% zu, sodass der Stand nun bei ca. 4300 Personen liegt, die aus mehr als 40 Ländern kommen. Der weitere Tag stand im Zeichen von aktuellen GMP-Initiativen und Trends. Folgerichtig gab Andrei Spinei von der EMA einen Überblick über die nähere Zukunft der EMA. Auf einer Folie zeigte Andrei Spinei dann die strategischen Prioritäten der EMA (Abbildung 1). Aufgrund der COVID-19-Pandemie sind GMP-Inspektionen noch im Rückstand, obwohl die Rückkehr zu Inspektionen vor Ort, wo möglich, wieder erfolgt. In den Jahren 2020 - 2022 führte die EMA 59 virtuelle Inspektionen durch und nationale Behörden sogar 433. Rückblickend wurden 2022 in Zusammenarbeit mit der PIC/S der Annex 1 finalisiert und der Annex 21 veröffentlicht und es gibt ein Konzeptpapier zur Revision des Annex 11. Ferner wurde eine Gruppe gegründet, die das Kapitel 4 im EU-GMP-Leitfaden überarbeiten soll. Die Arbeiten am Annex 4 und 5 für Veterinär-Arzneimittel gehen auf Basis eines Konzeptpapiers voran. Zudem wurden 2022 zwei Frage & Antwort- Dokumente zu Wirkstoffen als Ausgangsmaterial für Veterinär- Arzneimittel und eines zu PMFs veröffentlicht.
Bei Mutual Recognition Agreements (MRA) wies Andrei Spinei u. a. darauf hin, dass nun im MRA mit den USA auch Veterinär- Arzneimittel eingebunden sind und an der Einbindung von Impfstoffen und Plasma-Produkten gearbeitet wird. Zukünftig soll ein Pharmaceutical Quality Knowledge Management System (PQKMS) den internationalen Austausch bei gleichen Standorten, Produkten, Zulassungen und Zulassungsinhabern fördern. Innovationen sollen durch das Zusammenspiel von einer Quality Innovation Group (QIG, bestehend aus 3 Inspektoren) und einer Innovation Task Force (ITF) gefördert werden. Über die QIG soll auch die Industrie mit einbezogen werden.
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Abbildung 1: EMA`s strategic priorities
Als EMA-Prioritäten für 2023 nannte Spinei in erster Linie folgendes:
- kontinuierliche Fertigung,
- dezentralisierte Herstellung und
- Automatisierung/Digitalisierung.
Abschließend wies Andrei Spinei bei der EudraGMDP-Datenbank auf den Organisation Management Service (OMS) hin, in dem Firmen seit Anfang 2022 registriert sein müssen. Weiterhin gab es in der Datenbank Erweiterung hinsichtlich Tierarzneimitteln. Eine neue EMA- Plattform namens IRIS dient auch der Koordination von GMP-Inspektionen. Es ist geplant, über dieser Plattform auch die Pharmakovigilanz laufen zu lassen.
Schon traditionell referiert Dr. Bernd Renger, Bernd Renger Consulting, auf dem GMPD-Forum über die Aktualisierungen im Bereich GMP für 2023 und gab einen Ausblick für 2024.
Als wichtige Neuerung nannte Dr. Renger das geplante Pharmapaket, das die juristische Landschaft im Hinblick auf Arzneimittel verändern wird. Anhand des Richtlinien-Entwurfs 2023/192 arbeitete Dr. Renger heraus, dass auf die Qualified Person einiges Neue hinsichtlich Verfügbarkeit, Verantwortlichkeiten und Qualifizierung zukommen wird. Er sprach dann kurz die Änderungen der Annex 1-Revision an, verwies aber auf zwei noch kommende Vorträge. Dann stellte er die Zeitschienen zur Revision des Annex 11 vor. Er erwartet eine Einbindung von Datenintegritätsaspekten in die Revision, wie auch zu cloudbasierten Themen. Er verwies auch hier auf die entsprechenden Folgevorträge zu diesem Thema, wie auch zum Thema ICH Q9 (R1). Basierend auf Inspektions- und Auditergebnissen (Abbildung 2) gab er einen sehr guten Überblick über die seiner Einschätzung nach vorhanden Problem mit ICH Q9. Er stellte dann das EMA Dokument zur Verhinderung von Arzneimittel- Engpässen vor: "Good practices for industry for the prevention of human medicinal products shortage. Er subsummierte seine Analyse: Braucht man wirklich so ein Dokument, das altbekannte Fakten auflistet, aber keine Lösungsmöglichkeiten bietet? Abschließend ging er noch auf die neue FDA Guidance zu Diethylenglykol ein, die als Folge einer Diethylenglykol-Verunreinigung in Gambia 2022 mit mindestens 69 Todesfällen erstellt wurde.
Abbildung 2: Inspection and audit results reg. ICH Q9
Mit Dr. Rainer Gnibl ging dann ein GMP-Inspektor (Regierung von Oberbayern) auf die ICH Q9-Revision ein. Er begann seinen Vortrag mit dem Blick auf die Unterkapitel "Formalitäten" (5.1.) und "Entscheidungsfindung" (5.2). Der Formalismus im Qualitätsrisikomanagement (QRM) sollte seiner Meinung nach auch bei der Entscheidungsfindung abgebildet werden (high-level Formalismus vs. low-level Formalismus). Im Hinblick auf Arzneimittelengpässen zeigte Dr. Gnibl dann anhand einer Folie (Abbildung 3), wie komplex und damit anfällig Lieferketten heutzutage sind. Vom QRM ausgehend, sieht Dr. Gnibl das Wissensmanagement, die Abweichungssysteme (OOS, Beschwerden…), das Änderungsmanagement und das Wartungssystem als Verbindung zu GMP. Auch der Datenlebenszyklus sollte risikobasiert organisiert sein. Zum Abschluss betonte Dr Gnibl die Notwendigkeit einer Einbindung des QRM in das Pharmazeutische Qualitätssystem.
Abbildung 3: Supply chain and drug shortage
Im Gegenzug referierte Dr. Peer Schmidt von Abbvie über das Thema "ICH Q9-Revision" aus Industriesicht. Er wies auf die Änderung im Risikomanagement-Prozess der neuen Version hin, bei der aus der Risiko-Identifizierung eine Gefahren-Identifizierung wurde. Am Beispiel eines Nilpferdes verdeutlichte Dr. Schmidt den Unterschied zwischen Gefahr und Risiko (Abbildung 4). Als Hilfestellung sieht Dr. Schmidt hier u. a. die Verknüpfung von Gefahren-Datenbanken mit kritischen Qualitätsattributen. Als zweites Thema der Revision von ICH Q9 nannte Dr. Schmidt die Subjektivität. Um diese beim Risikomanagement möglichst zu verhindern, empfahl er:
- geschultes Personal im Hinblick auf Subjektivität,
- cross-funktionale Teams,
- "anonyme" Beiträge sowie
- klare, quantitative Bewertungssysteme.
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Abbildung 4: Difference between hazard and risk
Zum dritten Änderungspunkt der ICH Q9-Leitlinie, der Formalität, empfahl Dr. Schmidt klare Vorgaben im Qualitätssystem hinsichtlich des high-level-Formalismus und low-level- Formalismus, wie sie auch schon Dr. Gnibl benannt hatte (s. o.). Sowie eine klare Definition der Faktoren, die das Ausmaß an Formalismus steuern. Den Schlüssel für eine risikobasierte Entscheidungsfindung (vierter Änderungspunkt der ICH Q9-Revision) sieht Dr. Schmidt in der klaren Beschreibung im Qualitätssystem, auch hinsichtlich der Strukturierung. Auch hier decken sich die Ansichten von Dr. Schmidt und Dr. Gnibl. Um den fünften Änderungspunkt der ICH Q9-Revision (Lieferengpässe) steuern zu können, empfiehlt Dr. Schmidt eine detaillierte Betrachtung der Lieferketten sowie Pläne zur Bekämpfung der Engpässe. Der sechste Änderungsgrund der ICH Q9 Leitlinie betrifft das "Risk Review". Auch hierzu empfahl Dr. Schmidt, Vorgaben im Qualitätssystem bzgl. der unterschiedlichen "Risk Reviews" zu machen.
Wie geht es mit dem Annex 11 weiter? Ib Alstrup, leitender GMP-Inspektor bei der Revision des Annex 11, stellte den Konzept-Entwurf zur Überarbeitung vor. Ein Entwurf zum neuen Annex 11 wird im Dezember 2024 erwartet, so Alstrup. Mitte/Ende 2026 soll dann die finale Version veröffentlicht werden. Die Gruppe, die die Annex-Revision erarbeitet, umfasst über die PIC/S auch Mitglieder aus Kanada, Australien und den USA. Das Konzeptpapier wurde von 39 Organisation mit 567 Kommentaren kommentiert. Zum Thema "Cloud Computing" erwartet Ib Alstrup die Finalisierung eins OECD-Dokuments und zum "Thema Künstliche Intelligenz/Automatisiertes Lernen" empfahl Alstrup ein zweiseitiges Fragepapier der dänischen Behörde, bei der er beschäftigt ist. Beide Dokumente könnten laut Alstrup auch bei der Revision des Annex 11 mitbetrachtet werden.
Die Industriesicht zur Revision des Annex 11 erläuterte dann Dr. Wolfgang Schumacher von SPC. Er begann seine Ausführungen mit einer Übersicht über die in den letzten 24 Monaten veröffentlichten Leitlinien mit Bezug zu Computersystemen. Was erwartet die Industrie von der Revision des Annex 11? Die Industrie erwartet laut Dr. Schumacher, dass die Validierung einfacher und schneller möglich sein sollte; und die klare Anweisung, wie eine Validierung auszusehen hat. In einem 5 Sterne- System hatte Dr. Schumacher dann die auf dem Markt verfügbaren Leitlinien zu computerisierten Systemen charakterisiert und seine Einschätzung zur sinnvollen Einbindung in die Revision des Annex 11 gegeben. Hilfreich für die Annex 11 Revision ist seiner Meinung nach der Entwurf eines OECD-Dokuments zu GLP und Cloud Computing (das auch Ib Alstrup erwähnte) und eine EMA-Leitlinie zu computerisierten Systemen und elektronischen Daten bei klinischen Studien. Dr. Schumacher sieht das Konzept-Papier als guten Start und gab noch folgende Empfehlungen für die Arbeitsgruppe, die den Annex 11 überarbeitet:
- Überprüfung aller auf dem Markt verfügbaren jüngeren Guides (GMP, GLP, GCP, GDP, Medizinprodukte, ISO),
- keine "Neuerfindung des Rads" - einfach das Beste aus jeder Guideline nehmen,
- Perspektivwechsel - Stellen Sie sich in die Schuhe eines "Subject Matters Expert" (SME) und
- Betrachtung auch von Zukunftstechnologien.
Aus Sicht eines GMP-Inspektors referierte dann erneut Dr. Rainer Gnibl über die Revision des Annex 1. Ganz wichtig ist für Dr. Gnibl das Contamination Control System (CCS) als zentrales Element des neuen Annex 1. Er sieht das CCS als Übersichts- Dokument an, das die Sicherheit der Sterilität gewährleisten soll. Beim Thema Requalifizierung zeigte Dr. Gnibl, dass es unveränderte Grenzwerte gibt (z. B. bei Partikel- und mikrobiologischen Grenzwerten) aber auch Änderungen (Requalifizierungsfrequenzen in den Bereichen A/B und C/D). Das Kapitel "Barrier Technologies" kann zu Problemen mit älteren Reinräumen führen, so Dr. Gnibl. Aber ein "alternative approach" im neuen Annex 1 könnte hier Hilfestellung bieten. Transferprozesse erfahren laut Dr. Gnibl nun auch einige Veränderungen. Eine Validierung wird gefordert. Sehr umfangreich wurde das Kapitel zu Produktion und spezifischen Technologien in der Revision erweitert (21 Seiten). Dr. Gnibl zeigte Mindestanforderungen an eine SOP zu Filterintegritäts- Tests (Abbildung 5). Abschließend sprach Dr. Gnibl noch die Aseptic Processing Simulation (APS, Medial Fills) an. Insbesondere die "worst cases bei der APS sind für GMP-Inspektoren von hohem Interesse.
Abbildung 5: SOP filter integrity test
In der Antwort von Frau Dr. Ingrid Walther (Pharma Consulting Walther) aus Industriesicht betonte sie den hohen Stellenwert von Qualitätsrisikomanagement in der Revision des Annex 1. Das Wort "Risiko" kommt 124 Mal im Annex 1 vor. In der Vorgängerversion 20 Mal. Laut Dr. Walther liegt die Intention des aktuellen Annex 1 auf:
- der Sterilitätssicherheit
- der Steuerung des Bioburden
- der Steuerung der Pyrogene/Endotoxine
- der Steuerung der Partikel-Kontamination
Im Nachfolgenden fokussierte sich Dr. Walther auf das Contamination Control System (CCS). Sie sieht CCS nicht als neue Anforderung an, für sie ist die Dokumentation des Systems das eigentlich Neue. Laut ihr ist die Struktur einer CCS schon im Annex 1 vorgegeben (Abbildung 6). Sie verwies insbesondere auch auf ein ECA Dokument zum CCS mit vielen Musterbeispielen. Der erste Forumstag endete dann mit einer Stadtrundfahrt und einem Tapas-Menü.
Abbildung 6: CCS structure regarding Annex 1
Tag 2 startete mit einem Vortrag von Thomas Schmid, von CSL Behring. Sein Thema "Hybrid Inspections". Sehr feinsinnig unterschied Thomas Schmidt zwischen "Distant Assessments" und "Remote Audits". In beiden Fällen ist der Auditor nicht vor Ort. Im ersteren Fall liegt der Fokus auf Dokumentation (über eine Dokumenten-teilende Plattform oder über Emails). Im zweiten Fall sind häufig virtuelle Rundgänge eingeschlossen. Die Kommunikation erfolgt mit eingeschalteten Kameras. Bei Hybrid-Audits ist mindestens eine Person vor Ort und es wird auch virtuell auditiert. Wobei die Übergänge zwischen beiden Arten fließend sind. Welche Vorteile bieten Hybrid-Audits? Weniger Einbindung vor Ort und damit auch weniger Reisezeit für "Subject Matter Experts" (SMEs). Geringere Auswirkungen von geographischen Risiken (politische Unruhen, pandemische Situationen). Aber die lokale Präsenz eines qualifizierten Auditors ist gewährleistet. Ganz wichtig ist für Thomas Schmid die Vorbereitung eines Hybridaudits. Betrachtet werden sollte:
- Was wird vor Ort gemacht, was online?
- Wer ist vor Ort, wer online?
- Wie sind die technologischen Rahmenbedingungen (Dokumentenkamera…)?
- Welche Geheimhaltungsvereinbarungen sind notwendig?
- Detailliertere Auditagenda als bei Audits vor Ort
- Pufferzeiten für IT-Probleme einplanen
- Klärung, wer ist wann an der Reihe?
- Pausen einplanen (5-10 min nach 60-90 min)
Auf jeden Fall sollte auch eingeplant werden, dass bei Hybrid Audits die Kommunikation länger dauert. Die Durchführung erfolgt im Prinzip ähnlich wie bei Audits vor Ort (Begrüßung mit Abstimmung der Agenda, Wrap-up am Ende usw.). Der virtuelle Rundgang stellt allerdings eine Besonderheit dar, da die technischen Vorrausetzungen mit der Kamera manchmal schwierig umzusetzen sind. Achtung, spezielle Fragestellungen, z. B. zur Sterilitätssicherheit können den Rundgang stark verzögern. Auf einer Folie hatte Thomas Schmidt die notwendigen Kommunikations-Etiketten während Hybrid Audits vorgestellt (Abbildung 7).
Abbildung 7: Guiding principle for communication during remote session
Dr. Afshin Hosseiny stellte danach den Compliance Monitor der MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, britische Zulassungs- und Überwachungsbehörde) vor und stellte die rhethorische Frage: Ist das auch ein System für die EU? Was verbirgt sich hinter dem Compliance Monitor (CM)? Dies ist ein Pilotprogramm, zur Überwachung von Firmen, die Compliance-Schwierigkeiten mit GMP u./o. GDP haben. Teil des Programms ist auch ein Bezug zu einer Inspection Action Group (IAG). Die IAG ist eine Gruppierung, die den MHRA-Leiter hinsichtlich z. B. Inspektionsergebnissen, Normen etc. berät. Das Ziel des Pilotprogramms ist es, Unterstützung zur Verhinderung von Arzneimittelengpässen zu geben. Ferner soll es der MHRA helfen, die Ressourcen verstärkt auf die Patientensicherheit zu fokussieren. Das CM soll als unabhängige Übersicht den betroffenen Firmen helfen, Ihre Mängel zu beseitigen. Compliance Monitors sind Berater, die von der MHRA aus einem CM-Register ausgewählt werden. Die Anforderungen an diese Berater sind relativ hoch, u. a. mindestens 5 Jahre Erfahrung als Auditor, Absolvent des MHRA-Trainingsprogramms für diese Funktion, etc.. Eine Firma, die im Rahmen des Programms überwacht wird wählt einen Berater aus der CM-Liste aus. Dieser ausgewählte Berater wird dann gemeinsam mit der Firma einen Compliance-Plan erstellen. Dieser Plan wird von der MHRA, dem Berater und der Firma freigegeben. Der Berater begleitet die Abarbeitung. Die Firma bezahlt den Berater für seine Tätigkeiten. Die Vorteile des Programms stellte Dr. Hosseiny dann auf einer Folie dar (Abbildung 8). Und wie sieht die Antwort Dr. Hosseinys auf die Ausgangsfrage, ob das System auch für die EU geeignet wäre, aus? Seine Antwort: Wenn die Vorbedingungen passen, warum nicht?
Abbildung 8: Benefits from MHRA´s Compliance Monitoring Program
Dr. Frank Seibel stellte danach die Quality Metrics-Initiative der FDA vor. Zu Beginn gab er einen Überblick über die historische Entwicklung des Programms. Laut dem aktuellen Stand werden derzeit Kommentare aus zwei Pilotprogrammen von der FDA eingefordert. In Bezug auf das Programm ist das Ziel der FDA u. a.
- zu datenbezogene Entscheidungen zu kommen,
- Inspektions-Ressourcen zu priorisieren,
- Gebiete zu identifizieren, in denen Verbesserungen möglich sind
- Identifizierung von Risikopotentialen für die Öffentlichkeit
Das Metrics-Programm stellt quasi ein Basiselement einer Qualitätsübersicht dar. Beispiele für Qualitätskennzahlen, die die FDA interessieren könnten, zeigte er als Übersicht auf einer Folie (Abbildung 9). Und was sind Vorteile für die pharmazeutische Industrie? Dr. Seibel nannte 5 Bereiche:
- Lösung von Qualitätsproblemen,
- Effektivität von Inspektionen,
- geringere Inspektionsfrequenz,
- schnellere Produktzulassungen und
- ein vereinfachtes Änderungsmanagement nach der Zulassung.
Abbildung 9: Examples of FDA Quality Metrics
Dann stellte Dr. Seibel "Metrics" den "Key Performance Indicators" (KPIs) gegenüber. Alle KPIs sind "Metrics" aber nicht alle "Metrics" sind KPIs. Die KPIs messen die "Performance" hinsichtlich spezieller Ziele. Auf einer gesonderten Folie zeigt Dr. Seibel dann Beispiele für "Metrics", KPIs und auch Trending-Daten (Abbildung 10).
Abbildung 10: Examples for metrics, KPIs and trending data
Zum Abschluss ging Dr. Uwe Rettig von CSL Behring auf den Umgang mit Arzneimittelversorgungsengpässen aus GMP-Sicht ein. Wie kann man den Einfluss auf die Pharmalieferkette reduzieren? Er wählte ein etwas ungewöhnliches Beispiel, nämlich Trockeneis, das CSL als Impfstoff-Hersteller benötigt. Genutzt wird das Trockeneis für die internen Transporte von QK-Proben, für die internen Transporte von Halbfertigware und für Transportvorgänge außerhalb des Unternehmens. Diese Prozesse sind validiert. Die wöchentliche Menge an Trockeneis, die CSL benötigt, liegt zwischen 1 - 1,5 t. Aufgrund unsicherer CO2-Lieferung als Ausgangsmaterial wollte der Trockeneis-Hersteller die zuverlässige Lieferung mit Trockeneis nicht mehr gewährleisten. Über die Trockeneisproblematik hinaus gab es in der COVID- 19-Pandemie sehr viele Unsicherheiten in der Lieferkette bei CSL. Das zeigte er in einer Übersichtsfolie (Abbildung 11). Als Lösungsmöglichkeiten führte Dr. Rettig an:
- Flexibilität im Materialeinkauf,
- transparente und auf Zusammenarbeit ausgerichtete Kommunikation zwischen Lieferant und Abnehmer bzgl. Risiken (Priorisierung der Lieferung, Lagerkapazitäten erhöhen),
- lokale Lieferanten sowie
- Reduzierung der Rohmaterial-Vielfalt.
Abbildung 11: Supply chain and uncertainties
Und wie wurde auf den potenziellen Engpass bei der Trockeneis- Lieferung reagiert? Als Abhilfemaßnahmen nannte Dr. Rettig:
- Aufbau verschiedener Trockeneis-Lieferanten,
- alternative Verfahren mit Hilfe von Kühlboxen für Proben,
- Reduzierung der Trockeneismengen durch Mehrfach- Nutzung sowie
- längerer Nutzung des Trockeneises.
Abschließend nannte Dr. Rettig im Hinblick auf Lieferengpässe die Risikoverminderung als "daily business". Zusätzlich sollte ein klar strukturierter Prozess vorhanden sein, um mit eventuellen Lieferengpässen umgehen zu können. Damit endete auch der zweite Tag des GMP & GDP Forums. Im Beitrag auf den nächsten Seiten lesen Sie, was an Tag drei des Forums vorgetragen wurde.
| Das GMP & GDP Forum findet alle zwei Jahre statt, das nächste Forum ist für Juni 2025 geplant. |
Über den Autor:
Sven Pommeranz
... ist seit 1996 bei CONCEPT HEIDELBERG und dort als Fachbereichsleiter für die Themenbereiche Validierung/Qualifizierung und Medizinprodukte verantwortlich.
