Der FDA Warning Letter Report des Fiskaljahres 2023
Die Analyse der FDA-Warning Letters auf die zitierten GMP-Verstöße mit Verweis auf den Code of Federal Regulations, Part 211 hält für das Fiskaljahr 2023 eine Überraschung bereit. Das Thema "Eingangskontrolle von Rohstoffen, Hilfsstoffen und Wirkstoff-Komponenten" taucht mit Abstand am häufigsten in den Beschreibungen der Warning Letters auf. Von den bislang veröffentlichten 71 Warning Letters werden 49 Verstöße gegen den Paragraph 211.84 des Code of Federal Regulations beschrieben - so viel wie nie zuvor.
211.84 war zwar schon immer unter den häufig in den Warning Letters zitierten Paragraphen zu finden aber mit einem prozentualen Anteil von 69% ist er im Fiskaljahr 2023 besonders hoch (s. Abb. 1).
Die Verteilung der übrigen häufig zitierten Paragraphen entspricht der der vergangenen Fiskaljahre: auch hier finden sich:
- 211.22 Responsibilities of quality control unit
- 211.100 Written procedures, deviations
- 211.165 Testing and release for distribution
- 211.192 Production record review
unter den ersten 5 der Top Ten Hitliste (s. Abb. 2 auf S. 5).
211.84 - Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures
Dieser Paragraph ist Teil des Subpart E - Control of Components and Drug Product Containers and Closures des Code of Federal Regulations und regelt die Vorgehensweise der Prüfung eingehender Ausgangsmaterialien und Behältnis-/Verschlusssysteme, die für die Herstellung eines Fertigarzneimittels verwendet werden. Er fordert, dass alle für die Herstellung eines Fertigarzneimittels notwendigen Bestandteile - Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Behältnisse und Verschlusssysteme - nach Wareneingang und vor Freigabe zur weiteren Verarbeitung auf die festgelegten Spezifikationen zu prüfen sind. Auf eine komplette Testung aller Spezifikationen kann verzichtet werden unter folgenden Voraussetzungen:
- Es liegt ein Analysenzertifikat des Lieferanten vor.
- Die Prüfergebnisse Analysenzertifikats des Lieferanten wurden validiert und somit bestätigt.
Selbst wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, muss mindestens eine Identitätsprüfung für jede Charge durchgeführt werden!
Überdies sollte der Lieferant qualifiziert sein; diese Forderung steht so nicht explizit im Paragraph 211.84; in den Warning Letters werden jedoch in diesem Zusammenhang häufig nicht qualifizierte Lieferanten als Bezugsquelle bemängelt.
Abb. 1: Prozentualer Anteil an Warning Letters mit Verstößen gegen 211.84 in den letzten 10 Fiskaljahren.
Abb.2: Top Ten der GMP-Verstöße im Fiskaljahr 2023
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Verstoß gegen 211.84 – der typische Wortlaut in den Warning Letters und die Fakten
Bei der inhaltlichen Aufarbeitung der Warning Letters wurde eine 4-gliedrige themenbezogene Darstellung gemäß folgendem Schema verwendet:
- die Beschreibung des GMP-Verstoßes
- die Rückmeldung der Firma (Company's response),
- das Feedback FDA (FDA's Feedback)
- die Nachforderungen von Dokumenten/ Nachweisen der FDA
Diese Darstellung - ein Extrakt aus dem Text des Warning Letters - bietet den Vorteil einer themenzentrierten Aufarbeitung, wie die nachfolgenden 2 Beispiele verdeutlichen:
Beispiel 1
| Your firm failed to test samples of each component for identity and conformity with all appropriate written specifications for purity, strength, and quality (21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)). |
| AG Hair Limited Coquitlam BC, Canada; 28 November 2022 |
You failed to perform adequate identity testing for each component lot used in the production of your hand sanitizer drug products, including ethanol, your active pharmaceutical ingredient. Additionally, your active pharmaceutical ingredient, ethanol, is not tested for methanol content, and your procedures did not ensure that you test glycerin for presence of diethylene glycol (DEG).
Products Containing Ethanol
You manufacture multiple drugs that contain ethanol. The use of ethanol contaminated with methanol has resulted in various lethal poisoning incidents in humans worldwide.
See FDA's guidance document Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19) to help you meet the CGMP requirements when manufacturing drugs containing ethanol at https://www.fda.gov/regulatory-information/searchfda-guidance-documents/policytesting-alcohol-ethanol-andisopropyl-alcohol-methanol-including-during-public-health.
Products Contain Glycerin
You manufacture products that contain glycerin. The use of glycerin contaminated with diethylene glycol (DEG) has resulted in various lethal poisoning incidents in humans worldwide. See FDA's guidance document Testing of Glycerin for Diethylene Glycol to help you meet the CGMP requirements when manufacturing drugs containing glycerin at https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/testingglycerin-diethylene-glycol .
Component testing is fundamental to quality. Without adequate testing, you do not have scientific evidence that your incoming components conform to appropriate specifications before use in the manufacture of drug products.
| Company's response |
In your response, you committed to updating component testing procedures and specifications.
| FDA's Feedback |
Your response is inadequate. You failed to provide a detailed plan to ensure that previously distributed drug products were manufactured with incoming components that meet your updated identity and impurity testing requirements.
| What the company should provide |
In response to this letter, provide:
- The chemical and microbiological quality control specifications you use to test and release each incoming lot of components for use in manufacturing.
- A description of how you will test each component lot for conformity with all appropriate specifications for identity, strength, quality, and purity. If you intend to accept any results from your supplier's Certificates of Analysis (COA) instead of testing each component lot for strength, quality, and purity, specify how you will robustly establish the reliability of your supplier's results through initial validation as well as periodic re-validation. In addition, include a commitment to always conduct at least one specific identity test for each incoming component lot.
- A summary of results obtained from testing all components to evaluate the reliability of the COA from each component manufacturer. Include your standard operating procedure (SOP) that describes this COA validation program.
- A summary of your program for qualifying and overseeing contract facilities that test the drug products you manufacture.
- Methanol, […] and test results for all hand sanitizer lots released and distributed.
Beispiel 2
| Your firm failed to conduct at least one test to verify the identity of each component of a drug product ((21 CFR 211.84(d)(1)). |
| Formology Lab Inc. Chatsworth, CA, United States, 1 March 2023 |
Your firm failed to test Active Pharmaceutical Ingredients (API) prior to use in manufacturing drug products. Specifically, at least […] drug product batches were manufactured and subsequently released, before identity testing was performed. Component testing is fundamental to drug product quality. Without adequate testing, you do not have scientific evidence that your incoming components conform to appropriate specifications before use in the manufacture of drug products.
| Company's response |
In your response, you indicate that your firm is currently developing, reviewing, and updating all quality management system procedures and processes and assessing the roles and responsibilities of all personnel. You also indicate that procedures around testing and receiving of components will be enhanced.
| FDA's Feedback |
Your response is inadequate. The revision of the procedure for receiving and testing components lacks details such as timelines for implementation of revised procedures and specific testing to be performed. The use of components and release of the drug products containing these components prior to conducting identity testing, and the qualification of suppliers was not addressed. An impact assessment or investigation into this practice is not provided, nor is there any evaluation if other components were inappropriately utilized.
| What the company should provide |
In response to this letter, provide:
- A comprehensive review of your material system to determine whether all suppliers of components, containers, and closures, are each qualified and the materials are assigned appropriate expiration or retest dates. The review should also determine whether incoming material controls are adequate to prevent use of unsuitable components, containers, and closures.
- A description of how you will test each component lot for conformity with all appropriate specifications for identity, strength, quality, and purity. If you intend to accept any results from your supplier's Certificates of Analysis (COA) instead of testing each component lot for strength, quality, and purity, specify how you will robustly establish the reliability of your supplier's results through initial validation as well as periodic revalidation. In addition, include a commitment to always conduct at least one specific identity test for each incoming component lot.
Die Darstellung aller 49 Warning Letters nach diesem Schema, in denen GMP-Mängel in Bezug auf 211.84 beschrieben werden, sind auf dem Mitgliederbereich der ECA-Webseite verfügbar.
Kategorisierung der GMP-Verstöße gegen 211.84
Die GMP-Mängel in Bezug auf die Eingangsprüfung gemäß 211.84 lassen sich in 2 Hauptkategorien Kategorien zusammenfassen:
1. Keine Identitätsprüfung bzw. adäquate Prüfung der Ausgangsmaterialien; Verlass auf das Lieferantenzertifikat; keine Verifizierung (in den Warning Letters wird der Begriff "Validation" verwendet) der Angaben auf dem Zertifikat
2. Keine Prüfung kritischer Komponenten auf toxische Verunreinigungen
2a. Keine Prüfung von Ethanol und Isopropanol auf Methanol
2b. Keine Prüfung von Glycerin, Propylenglykol, Benzalkoniumchlorid und Sorbitol-Lösung auf Ethylenglykol und Diethylenglykol
2c. Keine Prüfung von Wasser auf USP-Qualität
Methanol, Ethylenglykol (EG) und Diethylenglykol (DEG) sind hochtoxische Verunreinigungen; die beiden letzteren hatten in der Vergangenheit zu aufsehenerregenden tragischen Vorfällen mit zahlreichen Todesfällen geführt (Austausch von Glycerin gegen Ethylenglykol in Hustensaft für Kinder). Zu Methanol und EG bzw. DEG hatte die FDA die folgenden beiden Guidelines veröffentlicht, die auch regelmäßig in den Warning Letters zitiert werden:
- Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol
- Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19)
Produkttypen
In der überwiegenden Anzahl der Warning Letters, in denen Verstöße gegen 211.84 beschrieben werden, spielt die mangelhafte Prüfung kritischer Komponenten - hauptsächlich Ethanol und Glycerin - eine Rolle. Bei der Analyse der Produkttypen wird klar warum: ein Großteil der Firmen stellen Händedesinfektionsmittel, flüssige sowie topische Darreichungsformen (Sonnenschutzmittel, Salben etc.) her.
Das Diagramm in Abb. 3 verdeutlicht die Verteilung der Anzahl der Warning Letters auf die Produkttypen.
Abb. 3: Warning Letters zu GMP-Verstößen nach 211.84 in Bezug auf Produkttypen
Eine tabellarische Auflistung aller Warning Letters zu 211.84 - kategorisiert nach GMP-Verstößen gegen 211.84 (Kernaussagen) und Produkttypen bietet einen weiteren Überblick und durch die hinterlegten Links die Möglichkeit der vertieften Recherche in den Original-Warning Letters.
Die nachfolgende tabellarische Auflistung ist ein Auszug; die vollständige Tabelle ist auf dem Mitgliederbereich der ECA-Webseite verfügbar.
Händedesinfektionsmittel
| GMP-Verstoß | Kritische Komponenten | Hersteller |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial; Keine Prüfung auf Methanol | Ethanol | Beijing Xinggu Lvsan Technology Co., Ltd. |
| Keine Prüfung auf Methanol | Ethanol, Isopropanol | McConnell Labs Inc. |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial; Keine Prüfung auf Methanol | Isopropanol | Omega & Delta Co., Inc. |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial Keine Prüfung auf Methanol Keine Prüfung auf Diethylenglykol | Ethanol Glycerin | AG Hair Limited |
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Fertigarzneimittel – Topische Darreichungsformen
| GMP-Verstoß | Kritische Komponenten | Hersteller |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial Keine Prüfung auf Diethylenglykol und Ethylenglykol | Glycerin (Benzol als Verunreinigung im Fertigarzneimittel) | Accra-Pac, Inc. dba Voyant Beauty |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial; Kein Nachweis der Konformität mit USP-Spezifikationen | Titandioxid (keine Pharmaqualität) | Mr. Lulu LLC |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial Keine Prüfung auf Diethylenglykol und Ethylenglykol | Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol- Lösung | Orchid Lifesciences |
Fertigarzneimittel – Flüssige Darreichungsformen
| GMP-Verstoß | Kritische Komponenten | Hersteller |
| Kein Nachweis der Eignung des verwendeten Wassers und der Mindestqualität gem. USP Purified Water Monographie. | Wasser | Auto-Chlor System LLC |
| Keine Identitätsprüfung von Ausgangsmaterial; Verlass Keine Prüfung auf Diethylenglykol und Ethylenglykol | Propylenglykol, Glycerin | Profounda, Inc. |
| Keine adäquate Prüfung der Ausgangsmaterialien; Keine Prüfung auf Diethylenglykol und Ethylenglykol | Kaliumnitrat Glycerin | Dunagin Pharmaceuticals Inc. dba Massco Dental |
| Die Datenaufbereitung der FDA Warning Letter Analyse Im Rahmen der regelmäßigen systematischen Analyse der in den jeweiligen Fiskaljahren veröffentlichten Warning Letters zu Verstößen gegen cGMP erarbeitet CONCEPT Heidelberg Statistiken („Top Ten-Listen der häufigsten GMP-Mängel“) sowie themenbezogene Auszüge aus den Warning Letters in der in diesem Artikel verwendeten Gliederung, (z. B. zu Quality Unit failures, Stability, OOS-Results etc.). Gegliederte Darstellungen zu weiteren relevanten Themen sind in Arbeit. Des Weiteren wurde eine Keywords-Liste für das Fiskaljahr 2022 erstellt, die wichtige Stichwörter zu cGMP mit der jeweiligen Zuordnung zu den betreffenden Warning Letters enthält. Diese Dokumente sind im Mitgliederbereich der ECA verfügbar. |
Über den Autor:
Dr. Gerhard Becker
... ist seit 2002 bei CONCEPT HEIDELBERG und seither Fachbereichsleiter für die Themen Wirkstoffe und Dokumentation.
