Continuous Tableting und der Weg zur weltweiten Anwendung
1. Einleitung
Kontinuierliche Tablettierung (Continuous Tableting = CT) ist definiert als kontinuierliche Herstellung von Arzneimitteln zur oralen Anwendung, speziell von Tabletten. Gemäß der Definition aus ICH Q131 umfasst ein kontinuierlicher Herstellungsprozess in der pharmazeutischen Industrie mindestens zwei mechanisch und softwaremäßig integrierte Arbeitsschritte. Es gibt eine Vielzahl möglicher CT-Prozesskonfigurationen, die von den Anforderungen der beabsichtigten Produktformulierung abhängen, und jeder der einzelnen Arbeitsschritte, aus denen sich der Prozessablauf zusammensetzt, kann ein kontinuierlicher, halbkontinuierlicher oder Batch-Prozess sein. Die typischen Herstellungsverfahren für die Tablettenformulierung sind die Direktverpressung, die Trockengranulation und die Nassgranulation2 - Einzelheiten zu diesen Herstellungsverfahren würden den Rahmen dieses Artikels sprengen, so dass der interessierte Leser auf die einschlägige Literatur verwiesen wird. Die tatsächliche Implementierung der CT-Technologie in einer Anlage kann je nach gewünschtem Integrations- und Automatisierungsgrad stark variieren. Prozessstränge können so konzipiert werden, dass sie flexibel sind und dass zwischen verschiedenen Konfigurationen gewechselt werden kann (z. B. kontinuierliche Direktverpressung, Trockengranulation oder Nassgranulation), die vom Endanwender über eine einzige Software und innerhalb eines einzigen Reinraums gesteuert werden. Die andere Möglichkeit besteht darin, Teilbereiche des CT-Prozesses auf mehrere Reinräume aufzuteilen, in denen prozessbegleitende Materialien über einen Behälter-zu-Behälter- Ansatz zwischen den Räumen transferiert werden (z. B. ein Granulierraum zur Herstellung von Granulat aus Rohstoffen, gefolgt von kontinuierlicher Direktverpressung zur Mischung des Granulats und zur Herstellung von Tabletten). Der Automatisierungsgrad und die Instrumentierung des CT-Prozesses (in der Regel unter Einbeziehung prozessanalytischer Technologien = PAT) kann die Möglichkeit eröffnen, anspruchsvolle Kontrollstrategien zu implementieren. Schlüsselkomponenten einer Kontrollstrategie, die für die CT in Betracht gezogen werden müssen, sind die Materialverfolgung, die Kenntnis der Verweilzeitverteilung und prozessinterne spektroskopische Kontrollen. Ganzheitlich betrachtet ermöglichen diese Elemente der Kontrollstrategie die Umsetzung einer Strategie, um nicht spezifikationsgerechtes Material automatisch aus dem Prozess auszuschleusen. In ihrer fortschrittlichsten Form können Kontrollstrategien auch eine Echtzeit-Freigabeprüfung des finalen Tablettenarzneimittels ermöglichen und den Offline-Analyseaufwand sowie die Anzahl der für die Prozessführung erforderlichen Arbeitskräfte reduzieren.
Die Entwicklung der Technologie hat zu einem wachsenden Interesse der Industrie und zu einer explosionsartigen Zunahme der CT-Anlagenvarianten geführt, insbesondere zu modulareren Systemen mit verschiedenen Integrationsstufen und unterschiedlichen Softwarestandards. Im Verlauf dieser Entwicklung haben sich Gesundheitsbehörden, Industrie und Wissenschaft kontinuierlich darüber ausgetauscht, wie man am besten zu sinnvollen Standards kommt und eine angemessene Harmonisierung der Systeme sicherstellt. Einige wichtige Initiativen, die dabei eine zentrale Rolle gespielt haben, sind:
- ASTM E2968 - The Standard guide for application of Continuous Processing in the Pharmaceutical Industry3
- ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) Good Practice Guide for Continuous Manufacturing of Oral Solid Dosage Forms4).
- ICH (International Council for Harmonization) Q13 im Jahr 20231.
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Neben mehreren anderen Normen und zahllosen von Fachleuten geprüften Artikeln und Lehrbüchern zum Thema CT war jeder dieser Leitfäden ein weiterer Schritt auf dem Weg zur Etablierung der CT als verlässliche Herstellungstechnologie für die pharmazeutische Industrie. Insbesondere die Food and Drug Administration (FDA) in den USA hat die Einführung der CT in der Industrie durch ihre eigenen Gesetze (z. B. FDORA5) und Peer-Review-Publikationen6, 7, 8 sehr aktiv unterstützt und beeinflusst. Der jüngste Artikel zeigte, dass die CT eine bemerkenswerte Verkürzung der Zeit bis zur behördlichen Zulassung und Markteinführung ermöglichen kann8.
2. Industrie-Highlights
Die kontinuierliche Herstellung ist für die pharmazeutische Industrie nicht unbedingt neu, da viele der für die pharmazeutische Verarbeitung eingesetzten Anlagen, wie z. B. Sprühtrockner, Walzenkompaktoren und Tablettenpressen, von Natur aus kontinuierlich arbeiten, d. h. ein den Anforderungen entsprechendes Produkt wird gleichzeitig mit der Zufuhr von Rohstoffen entnommen4. Die kontinuierliche Tablettierung ist jedoch insofern neuartig, als die kontinuierlichen Arbeitsschritte aus mechanischer und softwaretechnischer Sicht integriert sind, d. h. Rohmaterial und Produkt werden gleichzeitig in die integrierten Arbeitsschritte eingegeben und entnommen. Im Vergleich zur chargenbasierten pharmazeutischen Produktion, die seit Jahrzehnten den Status quo darstellt, erfordert die kontinuierliche Tablettierung eine modernere Steuerung der Qualitätssicherung, die sich nicht auf das manuelle Management von Abläufen stützt, Innovationen durch neue Automatisierungsanwendungen fördert und ein tieferes Verständnis der Prozessdynamik ermöglicht, d. h. der Ausbreitung und der Auswirkungen von Schwankungen im vorgelagerten Prozess auf das nachgelagerte Produkt. Die vollständige Umstellung der Strategie eines Pharmaunternehmens von der Chargenfertigung auf die kontinuierliche Fertigung wird daher anfangs zu unterschiedlich stark gestörten Routinen führen, während die Unternehmenskultur lernt, die neue Arbeitsweise anzunehmen - wie bei der Einführung jeder neuen Technologie.
Diese unbekannte Auswirkung auf die täglichen Routinen hat natürlich zu einer hohen Risikowahrnehmung bei der Arzneimittelzulassung und zu einer konservativen Haltung gegenüber innovativen Veränderungen geführt. Vor den frühen 2000er Jahren war dieses Umfeld in der pharmazeutischen Industrie in der Tat ein Hindernis dafür, die Umstellung von Chargen- auf kontinuierliche Produktion auch nur in Erwägung zu ziehen. Im Jahr 2004 veröffentlichte die FDA den Report "Pharmaceutical GMPs for the 21st century"9, in dem anerkannt wurde, dass neue Instrumente wie wissenschaftliche und risikobasierte Bewertungen, Prozessanalysetechnik und ein systematischer Ansatz für das Qualitätsmanagement erforderlich sind. Die Umsetzung dieser Instrumente in den späten 2000er Jahren durch die Harmonisierungsrichtlinien der FDA und der ICH öffnete die Türen für die Überlegung, dass die Einführung der kontinuierlichen Fertigung der Branche den nötigen Auftrieb für das 21. Jahrhundert geben könnte.
Zu den ersten Anwendern der kontinuierlichen Fertigung gehörten Pharmaunternehmen wie Eli Lilly, Janssen, Pfizer und Vertex Pharmaceuticals10. Sie gingen Partnerschaften mit Hochschulen und Anlagenlieferanten ein, um ihre eigenen Testanlagen zu entwickeln und die technischen und qualitätsbezogenen Systemgrenzen11, 12, 13 für die Umsetzung der kontinuierlichen Herstellung in einer GMP-Umgebung auszuloten. Nach und nach bildete sich ein Ökosystem rund um die kontinuierliche Tablettierung in Form von präkompetitiven Konsortien wie dem Center for Structured Organic Particulate Systems (C-SOPS) und Innovation and Quality (IQ), um nur einige zu nennen. Neben der technischen Entwicklung von CT bestand ein Hauptziel dieser Konsortien darin, Einfluss auf die Standardisierungsorganisationen (z. B. ISPE, ASTM, USP) zu nehmen, damit diese die bestehenden Standards anpassen und Leitlinien für CT einbeziehen bzw. neue Leitlinien verfassen, wenn es eindeutige Lücken bei der Implementierung von CT gab. Als die ersten CT-Anlagen in Betrieb genommen wurden und Daten für die Konsortien generierten, wurde auch das Emerging Technology Program (ETP) der FDA ins Leben gerufen, das zum Ziel hatte, die regulatorische Unsicherheit bei der Einführung neuer Technologien in einer stark regulierten Branche zu verringern.
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In 2023 war die kontinuierliche Herstellung die am häufigsten geforderte Technologie zur Überprüfung durch die ETP14. Aufgrund der Erfahrungen, die die ETP mit der Prüfung von CT-basierten Produkten gemacht hat, ist die kontinuierliche Direktverpressung ("continuous direct compression" = CDC) als ausgereifte Technologie eingestuft worden. Die Einstufung einer Technologie im Rahmen der ETP bedeutet, dass die FDA der Ansicht ist, dass sie genügend Erfahrung gesammelt hat, um darauf vertrauen zu können, dass die Industrie in Zukunft erfolgreiche Zulassungsanträge stellen wird14. Im Fall von CDC werden nur bestimmte Arten von Erfahrungswerten als ausgereift angesehen, nämlich: alle BCS-Klassen I-IV, Produkte mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, ein Wirkstoffgehalt von mehr als 5 % und RTD-Prozessmodelle, die nur für die Ableitung verwendet werden (d. h. RTD für die Vorhersage der Homogenität von Mischungen würde als neu gelten und dennoch die Kriterien für die ETP-Diskussion erfüllen).
Das Nutzenversprechen für den Paradigmenwechsel vom Batch- zum CT-Betrieb war für jedes Unternehmen ein anderes. Schnelle Markteinführung, Fertigungsflexibilität sowie verbesserte Qualität und Robustheit wurden als Hauptgründe für den Wechsel erkannt, aber jeder Faktor erfordert eine etwas andere Anlagenkonstruktion, Integration und Steuerungsstrategie. Um die Markteinführung zu beschleunigen, profitiert beispielsweise die frühe Prozessentwicklung von hochflexiblen Maschinen, mit denen mehrere Prozesskonfigurationen evaluiert werden können, wohingegen die Flexibilität in der späten Phase der Produktherstellung zu einer komplexen Wartung und Bedienung führen kann. Aufgrund des integrierten Charakters von CT-Prozessen und der vielen prozessbegleitenden Datenströme, die sich aus der Überwachung ergeben, gelten die Qualitätssicherung und die Robustheit des Prozesses als besser als bei der Chargenfertigung. Dies führt zu zusätzlichen Überlegungen, wie die geeignete Kontrollstrategie für einen CT-Prozess aussehen könnte. Da die Produktqualität in CT-Prozessen aufgrund der schnellen Prozessdynamik in der Regel in Echtzeit gesichert werden muss, wurden nach und nach neue Instrumente wie Echtzeit-Prozessmodelle oder Inline- Raman-Spektroskopie zur Prozessüberwachung eingeführt. Bislang gibt es keinen Plan dafür, wann und in welchem Umfang eine Überwachung erforderlich ist. Daher besteht noch die Möglichkeit, das geeignete Niveau und die Art der prozessbegleitenden Überwachung zu harmonisieren, um einen robusten CT-Prozess zu gewährleisten.
Angesichts der Neuartigkeit der CT und der Notwendigkeit der Überwachung von Ereignissen, die sich auf die Qualität auswirken können, erwarten die Aufsichtsbehörden von den Herstellern, dass sie zum Zeitpunkt der Einreichung eines neuen CT-Verfahrens über robuste prozessbegleitende Überwachungsmöglichkeiten verfügen, wie in der ICH-Richtlinie Q131 beschrieben. Die Industrie hatte erkannt, dass die Anwendung der Prozessanalytik (PAT) ein funktionelles Instrument zur Überwachung der Homogenität von Mischungen, des Gehalts und vieler anderer potenziell kritischer Qualitätsattribute zu sein schien, in der Regel in Form der Nahinfrarot-Spektroskopie (NIR). Die NIR-Spektroskopie wurde in der GMP-Initiative für das 21. Jahrhundert hervorgehoben und ist daher9 ein akzeptabler Ansatz für fortschrittlichere Zulassungsbehörden wie die FDA, die EMEA, die PMDA und andere bei der Einführung von CT. Es stimmt, dass die spektroskopische PAT bei der prozessbegleitenden Qualitätsüberwachung wohl als "Hammer für alle Nägel" angesehen wurde. Da es sich jedoch um ein empirisch abgeleitetes Modell handelt, ergibt sich seine Robustheit aus der Kalibrierung auf repräsentative Prozessbedingungen und die erwartete Produktvariabilität. Dies kann in der frühen Entwicklungsphase oder bei geringer Nachfrage eine Herausforderung darstellen, insbesondere bei hochwirksamen Verbindungen, die eine sehr geringe Wirkstoffbelastung für die Messung eines Signals ergeben. Daher haben die ersten Anwender von PAT für CT steile Lernkurven während der Entwicklung und GMP-Implementierung von CT überwunden. Aufbauend auf den Erfahrungen der Erstanwender ist die NIR heute weiterhin der Standardansatz für die Entwicklung von Kenntnissen über FTEs und Prozessdynamik. Der Einsatz von NIR für CT-Prozesse muss jedoch dem Risikoniveau bei der Registrierung von CT-Prozessen angemessen sein, da er ein robustes Lebenszyklus- und Wartungsprogrammmanagement erfordert.
Die CT-Anlagen von heute sehen anders aus als die Anlagen von vor zehn Jahren, denn die ersten Anlagen waren mehrstöckige Prozesse, oft kundenspezifisch gebaute Anlagen mit Geräten von mehreren Anbietern einzelner Betriebseinheiten, die durch ein SCADA (Supervisory Control and Data Acquisition) gesteuert wurden, das von einem Dritten integriert wurde (z. B. Janssen mit Prezista15) oder direkt vom Hersteller im Haus gebaut, wie im Fall von Eli Lilly16. Pfizer und Vertex verfolgten einen etwas anderen Ansatz, indem sie maßgeschneiderte Anlagen von einem einzigen Ausrüstungslieferanten errichteten11, 13. Diese CT-Anlagen waren in der Regel sehr flexibel und boten die Möglichkeit, verschiedene CT-Konfigurationen zu verwenden (z. B. kontinuierliche Direktverpressung, Walzenkompaktierung oder Doppelschneckengranulation), waren jedoch auch sehr komplex und erforderten viele Teile, die gewartet und gereinigt werden mussten, was dazu führte, dass die Umstellung einer Anlage auf andere Produkte mehrere Wochen in Anspruch nahm. Diese Anlagen verfügten in der Regel auch über viele Optionen für PAT, um unterschiedliche Kontrollstrategien zu ermöglichen. Die heutigen CT-Anlagen haben sich gegenüber der ersten Generation weiterentwickelt und sind einfacher, kompakter, haben weniger Teile und die Ausrüstungshersteller bieten schlüsselfertige Lösungen an, bei denen die PAT bereits integriert ist und die Optionen für die Kontrollstrategien "à la carte" sind. Eine der größten Neuerungen ist die Entwicklung der halbkontinuierlichen Fertigung in Form von Mini- Chargen, aber auch die Erkenntnis, dass nicht alle CT-Anlagen durchgängig integriert sein müssen, um die Vorteile nutzen zu können. Tatsächlich ergeben sich die Vorteile der CT oft eher aus der zweckmäßigen Integration und Automatisierung von Routineaufgaben in der Fertigung als aus der Einführung einer kontinuierlichen Fertigung.
3. Wichtige Erkenntnisse aus der Kommerzialisierung von CT
Unabhängig von der Konfiguration des (Anlagen-)Prozesses mit integrierter PAT gibt es einige Faktoren, die bei der Planung, Installation, Qualifizierung und dem Betrieb kontinuierlicher Prozesse zu berücksichtigen sind.
Der geeigneten Hardware-Konfiguration kontinuierlicher Prozesse wurde zu Recht viel Aufmerksamkeit gewidmet. Die Entwicklung, der Einsatz und die Qualifizierung des Steuerungssystems, das die Hardware betreibt, ist jedoch ebenso wichtig, wenn nicht sogar noch wichtiger. Die Komplexität des Systems, das den Prozess steuert, wird in den frühen Phasen der Planung und Installation kontinuierlicher Prozesse oft unterschätzt. Sie ergibt sich aus der Integration der Steuerungsarchitektur der Hardwarekomponenten in Verbindung mit der Entwicklung und Integration der Steuerungslogik der Übergangselemente (z. B. pneumatische Transferelemente, Zellenradschleusen, Transferrutschen usw.). Die klassische Hardware-Integration muss anschließend mit einem Materialverfolgungs- und -trennungssystem sowie dem PAT-Management-System (PMS) verbunden werden. Bei maßgeschneiderten Konfigurationen kann sich diese Komplexität noch verstärken. Daher ist es wichtig, dass die Qualifizierungsroutinen die robuste Leistung des Steuerungssystems gemäß den Anforderungen der Konstruktionsspezifikation widerspiegeln.
Die breite Palette an Funktionen der Steuerungsarchitektur führt zu komplizierteren Systemschnittstellen, und es muss sichergestellt werden, dass die Schulungspläne die Fähigkeiten und die Eignung der Anwender berücksichtigen. Im Gegensatz zu Batch-Prozessen, bei denen die Anwender einzelne Arbeitsschritte über eine lokale HMI steuern, führt die integrierte Natur kontinuierlicher Prozesse zu einer Automatisierungsschnittstelle, die mehrere Arbeitsschritte und die Übergangseinheiten zwischen diesen Arbeitsschritten steuert. Die Häufigkeit von Bedienungsaufforderungen, Prozesswarnungen und Alarmen, mit denen ein Anwender in einem kontinuierlichen Prozess typischerweise umgehen muss, ist ebenfalls höher, da mehrere Arbeitsschritte gleichzeitig ablaufen. All diese Faktoren haben die Betriebsteams dazu veranlasst, gezielte Schulungspläne für CT zu erstellen. Wenn sich die Technologie weiterentwickelt und einfacher wird, wird die Lernkurve natürlich weniger steil sein. Ein kreativer Ansatz zur Bewältigung des längeren und intensiveren Schulungsprogramms in solchen Prozessen besteht darin, dass ein und dasselbe Betriebsteam für den Betrieb von der Inbetriebnahme bis zum Abschluss der Qualifizierung und den anschließenden Betrieb des Programms verantwortlich ist. Die Inbetriebnahme- und Qualifizierungsphase bietet reichlich Gelegenheit zum "Tüfteln" und erweist sich oft als fruchtbarer Boden für die Ausbildung. Die gleichen Grundsätze gelten auch für das PAT-Personal und die Qualitätssicherung (QS).
Eine interessante Möglichkeit, die CT mit sich bringt, besteht darin, die Qualitätssicherung näher an die Produktionsabläufe heranzuführen, um eine zweckmäßige Anpassung der Qualitätssysteme an das kontinuierliche Paradigma zu gewährleisten. Eine frühzeitige, proaktive und strukturierte Integration der Qualitätssicherungseinheit in das Programm ist für den Gesamterfolg des Programms entscheidend. Dies kann bereits bei der Installation der Ausrüstung und der anschließenden Installationsqualifizierung der Einheit geschehen. Hand in Hand mit der Integration der Qualitätssicherungseinheit geht die Übernahme des kontinuierlichen Ansatzes in bestehende Qualitätssysteme. Obwohl es mehrere Konzepte zur Erreichung dieses Ziels gibt, kann dieser Prozess mit einer Lückenanalyse der bestehenden Verfahren und Systeme beginnen, gefolgt von den notwendigen Aktualisierungen und der Schaffung neuer Verfahren.
Und schließlich gewinnen die Prozesseffizienz und die Gesamtanlageneffektivität ("Overall Equipment Effectiveness", OEE) an Bedeutung, wenn ein Programm zur kontinuierlichen Tablettierung zu einer kommerziellen Produktion heranreift. OEE ist ein weithin anerkanntes Maß für die Anlagennutzung in der produktiven Fertigung. Es ist daher nicht verwunderlich, dass ein ausentwickeltes Produkt, welches mittels kontinuierlicher Direkttablettierung von geschultem Personal hergestellt wird, eine höhere OEE aufweist, als ein vergelichbares Produkt aus einem Chargenprozess. Die Bedeutung von Prozesseffizienz und Anlagennutzung nimmt zu, wenn ein kontinuierlicher Prozess in die kommerzielle Fertigung übergeht. Ein Schlüsselfaktor, der sich jedoch auf die Effizienz im kontinuierlichen Ansatz auswirkt, ist die Ausfallzeit der Anlagen. Ausfallzeiten in einer einzelnen Prozesseinheit wirken sich aufgrund ihres integrierten Charakters auf den gesamten Betrieb aus. Daher muss der Erstellung eines robusten Kalibrierungs- und Präventivwartungsprogramms in Verbindung mit einem risikoorientierten Programm zur Anlagenzuverlässigkeit und Ersatzteilverwaltung ausreichend Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Ähnlich wie bei den Ausfallzeiten hängt die Auslastung der Anlagen auch von der Effizienz der Umstellung oder des Anlagenwechsels (Reinigung) ab. Der integrierte Charakter der Hardware bringt erhebliche Vorteile für den Betrieb mit sich, u. a. eine geringere Exposition des Anwenders, führt jedoch zu zusätzlichen Teilen, die den Gesamtreinigungsaufwand erhöhen - das Ausmaß hängt von der Anlagenkonfiguration ab. Im Gegensatz zu Batch-Prozessen können Reinigung und Betrieb nicht zwischen den einzelnen Arbeitsschritten gestaffelt werden - die Reinigung eines kontinuierlichen Prozesses führt dazu, dass der gesamte Prozess für die Reinigung angehalten werden muss. Es ist daher wichtig, der Effizienz des Reinigungsprozesses genügend Aufmerksamkeit zu widmen. Automatisierte Reinigungsmechanismen wie Clean-in-Place-Systeme (CIP), Teilereinigungsanlagen oder austauschbare Plug-and-Play-Baugruppen sollten in Betracht gezogen werden, um die Gesamtzeit des Reinigungszyklus zu reduzieren. Auch der Gestaltung der Anlage und dem Fluss von Teilen und Personen muss im Rahmen eines effizienten Reinigungsvorgangs ausreichend Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Ähnlich wie bei den Ausfallzeiten hängt die Auslastung der Anlagen auch von der Effizienz der Umstellung oder des Anlagenwechsels (Reinigung) ab. Der integrierte Charakter der Hardware bringt erhebliche Vorteile für den Betrieb mit sich, u. a. eine geringere Exposition des Anwenders, führt jedoch zu zusätzlichen Teilen, die den Gesamtreinigungsaufwand erhöhen - das Ausmaß hängt von der Anlagenkonfiguration ab. Im Gegensatz zu Batch-Prozessen können Reinigung und Betrieb nicht zwischen den einzelnen Arbeitsschritten gestaffelt werden - die Reinigung eines kontinuierlichen Prozesses führt dazu, dass der gesamte Prozess für die Reinigung angehalten werden muss. Es ist daher wichtig, der Effizienz des Reinigungsprozesses genügend Aufmerksamkeit zu widmen. Automatisierte Reinigungsmechanismen wie Clean-in-Place-Systeme (CIP), Teilereinigungsanlagen oder austauschbare Plug-and-Play-Baugruppen sollten in Betracht gezogen werden, um die Gesamtzeit des Reinigungszyklus zu reduzieren. Auch der Gestaltung der Anlage und dem Fluss von Teilen und Personen muss im Rahmen eines effizienten Reinigungsvorgangs ausreichend Aufmerksamkeit gewidmet werden.
4. Ausblick
Es steht außer Frage, dass die pharmazeutische Industrie, wie andere Branchen auch, ihre Herstellungsprozesse in Richtung eines verstärkten Einsatzes der kontinuierlichen Fertigung weiterentwickeln wird. Es liegt auf der Hand, dass die Technologie mehrere Vorteile bietet, wie z. B. eine beschleunigte Produkteinführung und eine verbesserte Fertigungseffizienz und Prozesskenntnis, was unter anderem eine bessere Produktqualität gewährleistet. Die Endnutzer der CT-Technologie, insbesondere die CDMOs, spielen eine Schlüsselrolle bei der Förderung der Technologieeinführung. Dennoch gibt es noch einige Hürden - tatsächliche und vermeintliche - die überwunden werden müssen. Erfreulicherweise werden an mehreren Fronten erstaunliche Fortschritte erzielt: Die Abläufe in den Produktionsstätten werden rationalisiert, da die Unternehmen mehr Erfahrung sammeln, um den Betrieb mit weniger Arbeitskräften zu ermöglichen; die Kontrollstrategien werden durch den verstärkten Einsatz robusterer Sensortechnologie vereinfacht; und die Methoden der Prozessentwicklung und des Technologietransfers werden weiter verbessert, um die Abhängigkeit von umfangreichen analytischen Tests von Zwischenmaterialien und Endprodukten zu verringern. Man geht davon aus, dass mit der weiteren Vereinfachung des CT durch die Industrie die Wirtschaftlichkeit der Technologie auf natürliche Weise wettbewerbsfähiger wird und letztlich dazu beiträgt, dass sich das CT zu einer gängigen industriellen Lösung entwickelt.
5. Liste der Abkürzungen
BCS Biopharmazeutisches Klassifizierungssystem (Biopharmaceutical Classification System)
CDC Kontinuierliche Direktverpressung (Continuous Direct Compression)
CIP Reinigung an Ort und Stelle
CT Kontinuierliche Tablettierung (Continuous Tableting)
CM Kontinuierliche Herstellung (Continuous Manufacturing)
DC Direkte Verpressung (Direct Compression)
DG Trockengranulierung (Dry Granulation)
ETP FDA’s Emerging Technology Program (ETP)
HMI Mensch-Maschine-Schnittstelle (Human Machine Interface)
PAT Prozessanalytische Technologie (Process Analytical Technology)
PMS PAT-Verwaltungssystem (PAT Management System)
OEE Gesamtanlageneffektivität (Overall Equipment Effectiveness)
RTD Verweilzeitverteilung (Residence Time Distribution)
RTRt Echtzeit-Freigabeprüfung (Real Time Release testing)
WG Nassgranulierung (Wet Granulation)
Über die Autoren:
Dr. José Luís Santos
... ist Director of Technology Intensification bei Hovione und leitet Schlüsselprojekte, die darauf abzielen, Hovione als einen der führenden Anbieter von Sprühtrocknung und kontinuierlicher Tablettierung zu positionieren.
Dr. Anthony Tantuccio
... ist Fellow of Continuous Tableting (CT) und treibt die Zusammenarbeit und Innovation zwischen den Funktionsgruppen voran, um Arbeitsabläufe zu entwickeln, effiziente CM-Praktiken zu schaffen und die Produktionsqualität von CT zu fördern.
Dr. Sarang Oka
... ist Fellow Scientist bei Hovione und hat die Aufgabe, die Umsetzung der kontinuierlichen Tablettierung innerhalb des Unternehmens zu intensivieren.
Fußnoten:
1 ICH Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products, Guidance for Industry, March 2023
2 Leane M, Pitt K, Reynolds G; Manufacturing Classification System (MCS) Working Group. A proposal for a drug product Manufacturing Classification System (MCS) for oral solid dosage forms. Pharm Dev Technol. 2015 Jan;20(1):12-21. Doi: 10.3109/10837450.2014.954728. Epub 2014 Aug 27. PMID: 25162770.
3 ASTM Standard E55, E29648–14 Standard Guide for Application of Continuous Pro- cessing in the Pharmaceutical Industry, ASTM international, West Conshohocken, PA, 2014.
4 ISPE Good Practice Guide: Continuous Manufacturing of Oral Solid Dosage Forms, March 2022
5 Text – H.R.2617 – 117th Congress (2021-2022): Consolidated Appropriations Act, 2023. (2022, December 29). https://www.congress.gov/bill/117th-congress/house-bill/2617/text
6 Lee, S.L., O’Connor, T.F., Yang, X. et al. Modernizing Pharmaceutical Manufacturing: from Batch to Continuous Production. J Pharm Innov 10, 191–199 (2015). https://doi.org/10.1007/s12247-015-9215-8
7 Tian, G., Koolivand, A., Gu, Z. et al. Development of an RTD-Based Flowsheet Modeling Framework for the Assessment of In-Process Control Strategies. AAPS PharmSciTech 22, 25 (2021). https://doi.org/10.1208/s12249-020-01913-8
8 A.C. Fisher, W. Liu, A. Schick, M. Ramanadham, S. Chatterjee, R. Brykman, S.L. Lee, S. Kozlowski, A.B. Boam, S. Tsinontides, M. Kopcha, An Audit of Pharmaceutical Continuous Manufacturing Regulatory Submissions and Outcomes in the US, International Journal of Pharmaceutics (2022), doi: https:// doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121778
9 FDA, Pharmaceutical Quality for the 21st Century – A Risk-Based Approach Final Report, September 2004
10 Wahlich J. Review: Continuous Manufacturing of Small Molecule Solid Oral Dosage Forms. Pharmaceutics. 2021; 13(8):1311. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13081311
11 PRWEB. (2013, September 24). GEA Process Engineering and G-CON Manufacturing Announce PCMM Collaboration with Pfizer. Retrieved November 21, 2023, from https://www.prweb.com/releases/gea_process_engineering_and_g_con_manufacturing_announce_pcmm_collaboration_with_pfizer/prweb11155867.htm
12 Janssen Expands Partnership with Rutgers for Continuous Manufacturing Research. PharmTech, (2015). https://www.pharmtech.com/view/janssen-expands-partnership-rutgers-continuous-manufacturing-research.
13 Manufacturing medicines for today and the future. GEA (2016). https://www.gea.com/en/stories/continuous_manufacturing_technologies.jsp
14 O’Conner, T. (2023, November 1).CDER’s Emerging Technology Program. [Pharmaceutical Quality Symposium]. Webinar. https://youtu.be/dz5izu8caDM
15 Cassetti. J&J experience: CM from equipment qualification to regulatory submission. [European GMP Online Conference. Continuous Manufacturing form Development to Operation]
16 Industry Application: Gravimetric Feeders Support Eli Lilly’s Advancements in Continuous Direct-Compression Tableting (2020, July 9). Tablets & Capsules. https://www.tabletscapsules.com/3641-Technical-Articles/585757-Industry-Application-Gravimetric-feeders-support-Eli-Lilly-s-advancements-in-continuous-direct-compression-tableting/
